浅谈中美医疗器械监管创新

【作 者】闵玥，蓝翁驰，刘斌国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[1]，这是自2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》后，又一个重要的纲领性文件，为我国药品医疗器械科技创新提供更大支持。借此机会，本文梳理了我国和美国现有医疗器械创新监管情况，为进一步完善我国创新监管模式提供参考。

1 中国医疗器械创新监管情况

为了保障医疗器械的安全、有效，鼓励医疗器械的研究与创新，推动医疗器械产业发展，国家食品药品监督管理总局（以下简称“食药监总局”）于2014年2月7日制定发布了《创新医疗器械特别审批程序（试行）》[2]，明确了创新医疗器械的定义、申报流程以及审评审批要求。具体来说，创新医疗器械应该是具有国内首创、技术领先和显著临床应用价值等特点，同时也有一定的专利要求。医疗器械按照创新特别审批程序上市需要经过两个步骤。第一步，申请人提出创新医疗器械特别审批申请，食药监总局医疗器械技术审评中心创新医疗器械审查办公室组织专家进行审查，通过审查后将被认定为创新医疗器械。第二步，申请人可继续通过创新医疗器械特别审批通道提出产品注册申请。监管部门将按照“早期介入、专人负责、科学审批”的原则，对创新型器械注册申请予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流。

2016年，食药监总局共完成144项创新医疗器械的审查，确定45个产品进入创新医疗器械特别审批通道，批准注册三维心脏电生理标测系统等10个产品上市[3]。与常规产品相比，创新产品首次审评时间时限缩短了近60%[4]，有效加快了创新医疗器械的上市，促进创新医疗器械的产业发展，社会反响良好。

同年，食药监总局发布了《医疗器械优先审批程序》，对优先审批的产品符合条件、审评审批流程和监管要求进行了明确[5]。与创新医疗器械要求有所不同，这类医疗器械应具有诊断或者治疗罕见病、诊断或者治疗恶性肿瘤、诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，或者专用于儿童等适应证，并具有明显临床优势。如已列入国家科技重大专项或者国家重点研发计划，这类产品也可以申报优先审批。

优先审批程序与创新医疗器械特别审批途径相比稍有差异。申报产品经过优先审批认定后，可直接转入审评审批。按照接收时间单独排序，可优先获得技术审评。

2 美国医疗器械创新监管情况

美国食品药品监督管理局（Food and drug administration，以下简称“FDA”）从两个方面支持和引导医疗器械创新。一是优化并建立新的医疗器械审评审批途径，加快创新型医疗器械进入市场。二是适时制定并发布有助于审评决策的创新工具和战略计划，合理分配监管部门内外资源，推进创新监管科学发展来促进行业创新。

2.1 优化和建立产品审评审批途径

2.1.1 优先审评途径

2013年5月17日，FDA发布了医疗器械优先审评（Priority Review）途径[6]，适用于治疗或诊断危及生命、不可逆衰竭性疾病或状况的医疗器械。除此之外，该类产品还应满足至少一个条件：① 器械具有优于现有技术的突破性技术，且临床优势明显；②尚无批准的可替代治疗或诊断手段；③ 器械有突出的、优于现有已批准的产品的临床优势；④ 器械的利用度最符合患者的利益。

授予优先审评的申报产品将会排在审查申请队列的最前列。同时，申报产品还可能获得额外的审评资源，如小组审评、专家会审评等。

2.1.2 快速通道途径

2015年4月13日，FDA启动医疗器械快速通道途径（Expedited Access Pathway），旨在加快治疗或诊断危害生命或不可逆衰老疾病（如慢性或阳性肝炎、心肌梗塞、癌症、中风等）的上市速度[7]。进入快速通道的产品享有前文中“优先审评途径”的优惠政策，同时，申请人可与FDA下设医疗器械和辐射安全审评中心（Center for Devices and Radiological Health，以下简称“CDRH”）工作人员讨论制定一份数据开发计划，确定申请人需要收集的临床和非临床数据，以及器械研发和上市的时间表，在研发阶段对申请人进行指导。

同时，为了加快器械的上市，FDA会平衡上市前和上市后所需要的数据信息，包括使用临床中期点或替代终点，将部分上市前生产核查改为上市后检查，以及将部分上市后要求作为条件性批准的一部分。

2.1.3 人道主义用器械审批途径

FDA于1990年《医疗器械安全法案》中提出人道主义用器械（Humanitarian Use Device）的认定条件和豁免审批途径，鼓励企业研发用于治疗或诊断罕见病的人道主义用器械。具体来说，申请人应至少向FDA充分证明使用该器械不会对患者构成重大的不合理风险，同时使用它可能给患者健康带来的益处大于风险，以保护患者[8]。当医疗器械被认定人道主义用器械后，可申请人道主义用器械豁免（Humanitarian Device Exemption）途径。

起初，FDA对于人道主义用器械使用中罕见病的界定、企业盈利都有严苛的限定，造成企业研发成本升高，研发热情降低。2007年FDA颁布的《儿科医疗器械安全改进法案》（Pediatric Medical Device Safety and Improvement Act）解除了应用于儿科（22岁以下）的人道主义用器械盈利的限制。2016年12月，美国议会通过《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），修订了人道主义用器械的定义，将原有罕见病人数限制从“少于4 000人”改为“不多于8 000人”。同时，根据修订后的罕见病影响人数，进一步放宽了人道主义用器械的年度销售数量，即销售量在“人均年使用量×8 000”范围内的部分允许获利。超过部分可以继续销售，但是本年度内剩余时间内不能获取利润[9]。

2.1.4 定制器械审批途径

FDA于1976年颁布的《联邦食品、药品和化妆品法案》（Food Drug &Cosmetic Act）修订案，首次提出了定制器械的监管要求。定制器械产品用以满足临床医生特殊的操作需要，或为由临床医生提出预期用于一名患者，且产品设计应满足独特的病理解剖和生理条件，且境内尚无用于治疗该疾病（情况）的器械。

2012年发布的《食品和药品监管安全和创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act）中补充增加了对于定制器械临床使用和上市后管理的限定，完善了监管要求，包括① 仅用于治疗非常罕见的疾病情况，例如预期使用人数少，不足以开展临床试验的情形；② 年生产数量不得超过5件；③ 生产企业应按规定进行生产，并每年向FDA提交上一年度报告。

2014年9月，FDA正式发布《定制器械豁免》（Custom Device Exemption）指南文件，详细解读了定制器械的法规条款和相关要求。定制器械可以豁免医疗器械上市前许可和上市前批准时的具体要求，这是由其设计生产和临床应用特点决定的。但作为医疗器械产品，定制器械仍要满足质量管理体系基本要求[10]。

2.2 监管科学发展计划

2.2.1 关键通道计划

FDA于2004年3月首次提出关键通道计划（Critical Path Initiative），鼓励在医疗器械研发、评价和生产过程中的科学创新[11]。2006年，FDA在此基础上发布了关键通道机会列表，列出了76个具体的科学机会，面向全社会，共同解决药品、医疗器械等医疗产品监管中面临的科学问题。其中，可以归纳为六个方面：① 更好的产品评价工具；② 提高临床试验效率；③ 生物信息学的利用；④ 21世纪的生产方式；⑤ 研发解决公共健康亟需问题的产品；⑥ 针对特殊风险群体。

2.2.2 创新计划

FDA于2011年2月首次提出了医疗器械创新计划（Innovation Initiative），以提升FDA的监管能力，包括采用多种媒介和工具加深对产品或技术的理解，制定应用指导原则建立风险-收益框架，增加审批决定的公开透明等[12]。上文提到的“快速通道”途径是创新计划的成果之一。

2.2.3 监管科学优先事项

为了提升审评能力，提高服务质量和效率，CDRH从2013年开始制定并发布监管科学优先事项（Regulation Science Priority）。

CDRH将监管科学定义为监管服务中的科学。它有助于保障监管决策的可靠性，并通过开发和应用工具、标准和方法，研究整个产品生命周期内的安全性、有效性、质量和性能的公共卫生的预期影响。监管科学优先事项充当催化剂，以提高医疗器械产品的安全性、有效性、性能和质量，并促进创新的医疗器械进入市场。为机构年度计划和预算提供参考。CDRH将定期评估注册科学的研究进程，更好地为注册决策服务。同时，发布注册科学优先事项，为外部机构的研究和工作提供指导，并加强与其的合作，使资源利用最大化。

2016年发布的十大监管科学优先事项中包括利用“大数据”辅助监管决策，提高可重复使用医疗器械后处理的质量和有效性，收集和使用患者体验/偏好纳入监管决策等[13]。在制定2017的注册科学优先事项时，FDA考虑了2016年各项目标的完成情况，并加入了新的考量[14]。例如，制定新方法和工具来改进临床试验设计，解决当前临床试验入组难、试验方法不合理等问题。研究的方向包括确立非劣效性界值的适应性临床试验设计和元分析方法、确定最小量罕见疾病受试者的工具、以及使用安慰剂对照的新方法。提高临床试验的成功率，简化器械审批流程，以及降低医疗成本。

3 思考和建议

3.1 开拓审评审批创新路径

目前，我国已制定针对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的医疗器械的优先审批程序，这与美国优先审评途径基本等同。同时，对于具有在中国核心技术发明专利，国内首创、国际领先技术的医疗器械，也可以被认定创新医疗器械，给予优先审评。但在治疗罕见疾病的人道主义用器械、满足患者/医生特殊需要的定制器械方面，仍然是空白。

医疗器械的研发和生产一定程度上受到市场的驱动，对于治疗或诊断罕见病的医疗器械，如果采取与常规医疗器械等同严格的上市前审评审批要求，有可能会阻碍企业的研发和申请积极性。FDA对于人道主义用器械的法规修订历程和监管要求变化对我们有比较多的启示。从1990年到2016年，人道主义用器械的定义中罕见病受影响人数翻了一倍，这与现实中罕见病的影响人数随着总人口的增长而变化是契合的。同时，FDA通过放宽年度销售量，从限制行业以盈利为目的研发生产人道主义用器械，到允许行业获得一定的利润。这一系列的举措无不表明FDA促进人道主义用器械研发生产的决心，而这一变化的驱动力就是临床需求。医疗器械监管是为公众用械安全有效服务的，随着时代的变迁，社会中人口数量和分布也在不断变化，监管策略应及时、积极调整，而不能一直保持僵化和保守。

除人道主义用器械，定制器械往往应用于具有特殊解剖结构或生理情况的患者或是医生特殊操作的需要，每个定制器械可能都不相同，造成器械年使用量比人道主义用器械更少，需求更加迫切。我国的人口基数比美国大，这就意味着人道主义用器械和定制器械的受益人群将更加庞大。下一步，需要进一步研究美国FDA的人道主义豁免途径和定制器械豁免途径，建立符合我国实际情况的相关审评审批程序。

3.2 优化审评审批制度

通过近两年的医疗器械审评审批制度改革，目前医疗器械审评已从单一主审审评模式逐渐过渡为“分级、分路、分段”的技术审评新模式。配合产品的风险类别和申请事项，调动不同的审评资源，包括一名审评员参与的“单一主审”路径，两名或者两名以上审评员参与的“双审”路径和“项目小组审评”路径。

2017年5月，食药监总局连续发布一系列鼓励药品医疗器械创新的政策意见征求稿。其中，《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策（征求意见稿）》对审评制度提出了更高的要求。经过半年的研究论证，许多意见已经落地，并转化为具有可操作性的要求。2017年11月，食药监总局医疗器械技术审评中心已经发布《专家咨询会/专家公开论证操作规范》，充分调动专家资源，解决重大技术争议问题、重大复杂科学问题，提高沟通交流效率，并接受社会监督[15]。

3.3 促进监管科学发展

自2010年起，FDA每年都会发布监管科学优先事项等监管科学发展计划。一方面，针对FDA审评员面临的器械监管问题制定1～2年计划，优化FDA资源配置集中解决问题，体现出FDA积极应对创新医疗器械的各项挑战。另一方面，监管机构提供行业一个信号，动员机构外部所有力量，研究更好地评价方法以获得医疗器械大数据，最终推动创新产品的面世。2018年3月，由我国牵头的“医疗器械临床评价研究”项目正式被国际医疗器械监管机构论坛组织（In ternational medical device regulators forum）管理委员会批准成立[16]，标志着我国通过积累自身监管经验，已经总结并形成了具有国际领先的医疗器械评价方法和手段。未来，监管科学体系的发展将促进产品评价方法的创新，从而全面推动产品创新。

4 探讨

一直以来，在医疗器械审评审批中，解决产品安全性和有效性的技术审评问题是监管部门的工作重点。审评审批部门需要不断学习产品相关的基础科学，及时关注和掌握创新医疗器械的前沿技术。但仍然有不少声音认为监管部门的认识落后于行业。由于工作性质和领域的差异，监管部门和研发生产企业的工作重点天然不同，实际上并不具备可比性。对于监管部门来说，需要掌握科学技术的同时，及时研究创新检测方法、评价方式、审评路径来面对不断发展的创新产品。同时，在符合科学理论、卫生经济学的基础上，及时调整和修订审评审批要求，进一步促进新的技术的推广应用。

[1] 新华社. 中共中央办公厅 国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[EB/OL]. 2017-10-08. http://news.xinhuanet.com/2017-10/08/c_1121770637.htm.

[2] 国家食品药品监督管理总局. 食品药品监管总局关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知[EB/OL]. 2014-02-07.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96654_2.html.

[3] 国家食品药品监督管理总局. 2016年度医疗器械注册工作报告[EB/OL]. 2017-03-27. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/171161.html.

[4] 中国医药报. 技术审评与产业发展和谐共振——鼓励研发创新加速产品上市[EB/OL]. 2017-05-09. http://epaper.cnpharm.com/zgyyb/html/2017-05/09/content_565625.htm?div=-1.

[5] 国家食品药品监督管理总局. 总局关于发布医疗器械优先审批程序的公告（2016年第168号）[EB/OL]. 2016-10-26. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/165582.html.

[6] U.S. Food and Drug Administration. Priority Review of Premarket Submissions for Devices[EB/OL]. 2014-09-15. https://www.fda.gov/forpatients/approvals/fast/ucm405405.htm.

[7] U.S. Food and Drug Administration. Expedited access for premarket approval and de novo medical devices intended for unmet medical need for life threatening or irreversibly debilitating diseases or conditions[EB/OL]. https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm393978.pdf.

[8] U.S. Food and Drug Administration. Humanitarian use device(HUD) designations[EB/OL]. https://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/guidances/ucm336515.pdf.

[9] U.S. Food and Drug Administration. Section 3052 of the 21st century cures act (Pub. L. No. 114-255)[EB/OL]. https://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34eah.pdf.

[10] 闵玥, 刘斌. 美国定制类医疗器械监管模式介绍与思考[J]. 中国医疗器械杂志, 2017, 41(1): 43-47.

[11] U.S. Food and Drug Administration. Challenge and opportunity on the critical path to new medical products[EB/OL]. https://www.fda.gov/downloads/scienceresearch/specialtopics/criticalpathinitiative/criticalpathopportunitiesreports/ucm113411. pdf.

[12] U.S. Food and Drug Administration. FDA's critical path initiative[EB/OL]. 2015-01-25. https://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/ucm076689.htm.

[13] U.S. Food and Drug Administration. Regulatory science priorities (FY2016)[EB/OL]. https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/ScienceandResearch/UCM467552. pdf.

[14] U.S. Food and Drug Administration. Regulatory science priorities (FY2017) [EB/OL]. https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/scienceandresearch/ucm521503. pdf.

[15] 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心. 关于发布医疗器械技术审评中心专家咨询会/专家公开论证会操作规范的通知[EB/OL]. 2017-11-23. http://www.cmde.org.cn/CL0004/6836.html.

[16]国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心. IMDRF全票通过“医疗器械临床评价研究”的立项申请[R/OL]. 2018-03-27. http://www.cmde.org.cn/CL0004/7057.html.