老年晚期上皮性卵巢癌的治疗前评估和治疗选择

卵巢癌死亡率居于妇科恶性肿瘤的首位,被诊断为卵巢癌的病人中大约50%的病人大于65岁[1]。我国采用≥60岁作为老年期年龄切点[2],随着我国老龄化社会的到来,老年女性卵巢癌病人也逐渐增加。卵巢癌早期没有有效的检测手段,大约70%的老年卵巢癌病人被诊断时为晚期[3]。年龄越大,老年晚期卵巢癌病人的生存率越低[4-5]。手术和化疗是治疗卵巢癌的主要方法,但部分老年晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer,AEOC)病人多不能获得手术和化疗。研究表明,老年女性卵巢癌病人比年轻病人接受化疗少3倍,接受手术少3.6倍[5]。是否应该对老年卵巢癌病人进行标准治疗?有大量研究得出结论:年龄不是影响老年AEOC病人临床预后的主要因素,而是否获得满意的减瘤术是主要影响因素[6-7]。因此,临床医生不能凭经验判断该类病人是否能耐受手术和化疗,而应利用合适的老年评估方法,合适的老年评估既可以避免对能耐受手术和化疗的病人治疗不足,又可以避免对不能耐受手术和化疗的良反应的病人进行过度治疗。对能耐受手术且能获得满意减瘤术的病人,行初次减瘤术(primary debulking surgery,PDS),术后辅以低剂量周疗,可以减少化疗药物的不良反应;对不能耐受手术或不能获得满意减瘤术的病人,新辅助化疗或许是一个好的治疗选择。本文对老年AEOC的治疗前评估方法及一些治疗热点问题进行综述。

1 老年评估工具

1.1 综合老年评估(comprehensive geriatric assessment,CGA)

1.1.1 CGA的定义和内容:CGA是对老年病人的功能状态、营养状态、认知能力、心理状态、合并症、虚弱、老年综合征、社会功能支持、联合用药状况等有关信息进行评估的方法,其中虚弱是最重要的评估预测因素。(1)功能状况评估:日常生活能力(ADL)或者器械操作能力(IADL)是最常被应用的评估工具,评估在家和社区独立生存的能力。(2)营养状态评估:mini营养评估表(MNA)、简易营养评估表(MNA-sf) 、体质量指数(BMI)是主要的评估方法,其次为营养风险筛查(NRS 2002)和营养不良一般筛查工具(MUST)。(3)认知能力评估:常用评估方法有简易智能(MMSE)量表和画钟试验。(4)情感和情绪状态评估:最常应用的评估方法是老年抑郁测量(GDS),其他的还有医院焦虑抑郁量表(HADS)和情绪量表(PANAS)等。(5)合并症评估:通常采用老年疾病累计评分量表(CIRS)进行评估。(6)虚弱评估:评估方法有简易疲劳量表(GFI)。(7)老年综合征:包括痴呆、谵妄、抑郁、心理痛苦、骨质疏松、跌倒、疲劳、脆弱等内容。

1.1.2 CGA在老年癌症病人中的应用:CGA可以提供老年癌症病人手术前和化疗前一般健康状况,评估病人对治疗的耐受能力及总体生存率。CGA将老年肿瘤病人分为 3 种类型: (1)功能良好(无ADL和IADL 依赖,且没有并发症及老年综合征),可接受常规治疗,如手术、放疗、化疗等。(2)功能部分受损(存在一项或以上的IADL依赖,但无ADL依赖;有不威胁生命的并发症;轻度记忆力下降和抑郁;无老年综合征),应实施个体化的治疗,并给予适当的支持治疗。(3)功能重度损伤 (即符合虚弱的标准,年龄≥85 岁;存在一项或以上的ADL依赖;有一项或以上的老年综合征;存在3个或以上的3级并发症,或是一个4级并发症伴有持续存在的日常生活受限),只能接受支持治疗。冯艳[8]将45例老年癌症病人分为研究组和对照组,研究组给予CGA后进行多学科干预,对照组给予常规护理。结果显示,研究组老年癌症病人心理状态获得有效改善,生存质量获得提高,同时不良反应发生率降低。另外几个研究亦证实了CGA能够评估化疗产生的严重毒性风险并对生存期具有预测价值[9-11]。

1.2 老年癌症病人术前评估(preoperative assessment of cancer in the elderly, PACE) PACE是将CGA和手术风险评估结合起来的评估工具,用于对老年癌症病人进行术前评估。PACE提供老年癌症病人许多功能储备相关的信息,这对于提供个体化治疗方案很重要。PACE包含了许多经过证实的评估工具:CGA、简易疲劳量表(BFI)、美国东部肿瘤协作组体能状态评分标准(ECOG-PS)、美国麻醉医师协会(ASA)分级。PACE由MMSE及ADL、IADL、GDS、BFI、ECOG-PS、ASA共七项组成。MMSE(10～30分):随着分数增加认知能力增加;ADL(0～6分):随着分数增加,不能自理的程度增加;IADL(0～8分):随着分数增加,自理能力增加;GDS(0～15分):随着分数增加,抑郁风险增加;BFI(0～90分):随着分数增加,疲乏程度增加;PS(0～4分):随着分数增加,伤残风险增加;ASA(1～4级):随着分级增加,死亡风险增加。由IADL、BFI及PS评估为伤残和术后并发症有关,由ADL、IADL 和 PS评估为伤残与住院时间的延长有关[12]。有研究表明，PACE是对老年肿瘤病人进行术前评估的重要工具[13]。

1.3 老年脆弱性评分(geriatric vulnerability score,GVS) GINECO通过一系列关于老年女性(70岁以上)卵巢癌的前期研究开发了GVS来评估病人对化疗的耐受能力。GVS是以下各项评分的总和(每一项为1分):低蛋白血症(血浆白蛋白小于35 g/L);低ADL评分(ADL评分小于6分);低IADL评分(IADL评分小于25分);淋巴细胞减少(小于1 g/L);较高的医院焦虑和压力评分(HADS大于14分)。GVS≥3分的病人有更多非血液学毒性、严重不良事件及急诊入院率,GVS被证明是一个评估老年晚期卵巢癌病人能否耐受化疗的有价值的工具[14]。

1.4 老年人脆弱性调查表(vulnerable elders survey, VES-13) VES-13为评估化疗对老年癌症病人产生毒性反应风险的简易工具。主要评估老年肿瘤病人的年龄、功能能力、身体活动能力及自我健康评估共13项问题,用于筛查脆弱的老年肿瘤病人。该问卷是欧洲肿瘤研究和治疗组织(EORTC)官方使用的对老年肿瘤病人进行筛查的调查问卷。Luciani等[15]分析了关于VES-13预测接受化疗的老年病人的脆弱性研究,VES-13 评分≥3 分评为“脆弱”病人,2年后出现功能减退或死亡的风险比“非脆弱”病人高4.2 倍。该研究表明VES-13是用来预测化疗对老年病人的毒性风险的理想的工具。并且NCCN推荐VES-13作为筛选需要进行CGA病人的评估工具。研究建议VES-13 评分≥3 分的老年病人进行CGA,以便及时发现和干预可能影响预后的老年问题[16]。与其他评估方法相比,该评估方法在识别功能受损中具有高度敏感性及预测性,且花费更少的资源和时间,在临床上更具有可行性。

此外,毒性预测因素(POT)被证明是节约时间和资源的的筛查虚弱老年癌症病人的评估工具。白细胞端粒长度、p16INK4a 在T淋巴细胞中的表达及炎性因子的表达也许可以预测化疗的毒性作用,EORTC已经实施了老年生物标记项目去检测这些假说[17]。

2 AEOC的治疗热点问题

2.1 新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy NACT) 及间断性减瘤术(Interval debulking surgery IDS) AEOC病人标准的治疗方法为肿瘤细胞减灭术,术后辅助铂类为基础的化疗,而部分老年AEOC病人往往出现较严重的围手术期并发症。美国妇科肿瘤学会(SGO)和临床肿瘤学会(ASCO)联合公布了《2016 ASCO/SGO 临床实践指南:初诊晚期卵巢癌的新辅助化疗》,该指南指出:具有围手术期并发症高危因素的病人不适宜行PDS,这些高危因素包括:高龄、身体状况差、多种慢性疾病、营养不良、低蛋白血症和静脉血栓形成等。该指南并没有明确推荐高龄AEOC病人行NACT,但是指出NACT可以缩小肿瘤的体积,可以获得更高的满意的减瘤率,较低的围手术期并发症和死亡率。因此,NACT 也许是治疗老年人在内的虚弱病人理想的治疗方式。有研究表明,术前接受NACT,可改善病人的营养或机体状态,可接受间歇性手术并尽可能切除所有肉眼可见的瘤变,缩小残余病灶,同时也为一些病人提供了手术机会[18]。Rowland等[19]研究了65岁以上的AEOC病人,分为PDS组和NACT+IDS组,得出结论:2组病人总的生存期(30个月比29个月)差异无统计学意义;但是NACT可以节约治疗费用、缩小肿瘤病灶,更易获得满意的减瘤术;而PDS术后并发症较多,术后完成化疗疗程的病人明显减少。另有研究表明,NACT 似可延长 70 岁以上老年晚期病人的无瘤生存期[20]。Kehoe等[21]研究得出:手术之前身体状态较差、肿瘤负荷较重的病人将从NACT中获益。因此,结合CGA和现有的研究结果得出,NACT或许可以应用于下类病人:经CGA评估为“功能良好”但无法获得满意的PDS的老年AEOC病人,NACT可以缩小病灶,提高减瘤满意率,进而提高病人预后;经CGA评估为“功能部分受损”但不能耐受PDS的老年AEOC病人,NACT或许可以改善病人的一般状况,为手术赢得时机。

2.2 低剂量周疗联合化疗 肿瘤细胞减灭术后,盆腔腹腔内仍残存着微小病灶,术后采用辅助化疗能对残余癌灶产生细胞毒性作用。老年AEOC对化疗药物产生的毒性反应耐受性较差,多不能耐受铂类联合紫杉醇的标准化疗方案,导致化疗中断、化疗延迟或需更改化疗方案。低剂量周疗方案可以通过缩短抗肿瘤药物给药时间来提高抗瘤作用,主要是通过降低血液中最大药物峰浓度,减少药物毒性反应;通过减少化疗周期间肿瘤再生长和使抗血管生成的作用最大化,从而增加化疗的效果。2016版NCCN卵巢癌临床实践指南指出:对老年AEOC病人,推荐应用低剂量周疗联合化疗方案。该指南指出:紫杉醇60 mg/m2+卡铂AUC2,每周1次,共用18周(Ⅰ类证据),该方案主要适用于老年病人及一般状况不良者。AUC考虑了老年人肾功能状态,相对来说比较安全。Pignata等[22]进行的一项Ⅲ期临床试验,比较了每周低剂量卡铂联合紫杉醇方案与每3周一次卡铂联合紫杉醇方案比较得出:2组病人无进展生存率并无改善,低剂量周疗方案有更小的细胞学毒性、更低的神经毒性,且该组病人有更高的生活质量评分。MITO-5前瞻性试验将剂量密集性紫杉醇和卡铂周疗应用于70岁以上的老年病人,证明这是一种安全的、可以耐受的用于老年病人的化疗方案[23]。总之,许多老年AEOC病人因化疗产生骨髓抑制、感染等严重毒性反应而终止化疗,低剂量周疗方案对病人毒性作用较弱,对CGA评估为“功能部分受损”的病人无法耐受标准的化疗方案,使用该化疗方案,并结合支持治疗,可以使该类病人受益。

综上所述,老年评估方法较多,以上评估方法中,CGA评估较全面,但花费时间和资源较多;PACE、GVS及VES-13不及CGA全面,但更为精简,尤其VES-13具有高度敏感性及预测性,并且可以筛选出需要行CGA的病人,在临床上更具实用性。在未来需要制定更精简、有效的老年评估方法,利用有限的资源为老年人提供高效的服务。低剂量周疗对年老体弱、不适宜标准化疗的AEOC病人是一种低毒、安全、有效的治疗方法,疗效满意,可以获得更好的预后。NACT对老年AEOC病人的疗效,还需要我们继续研究。老年AEOC病人是具有异质性的群体,应将老年评估、手术及化疗相结合以便对病人制定个体化的治疗方案。

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