Sweet综合征系统受累研究进展

陈 曼，齐蔓莉

Sweet综合征（Sweet syndrome，SS）最早在1964年，由Robert描述并命名的疾病[1]，也被称为急性发热性嗜中性皮病（acute febrile neutrophilic dermatosis）。病因尚不完全清楚，免疫功能紊乱或对细菌、病毒或肿瘤抗原的免疫过度敏感，均可能会引起和促进SS。各种细胞因子、循环自身抗体、免疫复合物、人类白细胞抗原血清型、真皮内树突状细胞和白细胞趋向性均可能在SS的发病机制中起着重要作用[2,3]。SS的发病无种族差异，女性比男性更常见，比例为3:1，发病年龄为2～75岁，多见于30～50岁[3]。典型皮损即突然发作的具有触痛的红色或紫红色丘疹或结节，常对称分布，好发于上肢、面部和颈部，皮损有透明水疱样外观，触之为实质性的“假性水疱”。近年来也有较多不典型皮损的报道。不典型的皮损，可以模拟其他炎症性疾病、血管炎、大疱性疾病、皮肤和全身感染、皮肤恶性肿瘤（即淋巴瘤或白血病）等[4]，容易误诊。且其常伴有系统症状，累及骨髓、眼、肾脏、肺、神经系统等，容易与系统性疾病混淆，从而增加了SS的诊断难度，导致误诊。本文对SS系统受累情况做一概述并参考最新文献完善其诊断标准，以加深临床医师对SS诊断标准及系统累及的认识。

SS皮肤外的系统受累有多种，包括骨髓、眼、中枢神经系统、肾脏、肠道、肝脏、心脏、支气管、肺及肌肉等。

1 骨髓

主要表现为外周血象的改变。10%～20%的SS患者并发潜在的恶性疾病，这些恶性疾病中85%为血液病，最常见的为急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）[5,6]。AML中肿瘤相关性SS（malignancy-associated SS，MASS）的危险因素包括5号染色体或5号染色体长臂（5q）的缺失，FLT3基因突变的存在以及伴有MDS的AML。Casarin等[7]提出与经典和药物诱导的SS相比，在MASS中，平均血红蛋白水平低、动态红细胞沉降率增高、白细胞减少的患者复发风险较高。另外，白细胞碎裂（leukocytoclasia）似乎代表复发率更高，需要更长时间的随访[7]。王亚男等[8]提出SS可能是MDS发生的前兆，二者并发者在临床表现、组织病理及血液学检查具有特征性。对于反复发作的SS患者，应注意排查MDS。Ghouf等[9]对62例组织细胞样SS（histiocytoid Sweet syndrome，H-SS）患者进行研究，发现有1/3的H-SS患者与MDS、恶性淋巴肿瘤有关，而皮肤病变可先于MDS患者的血液诊断。在诊断为H-SS后，应至少监测6个月的外周血细胞计数。

2 眼部

主要表现为眼前节（眼前段）的炎症[10]。可与皮损同时发生，也可发生在皮损之后。约有1/3的SS患者有眼部受累，如结膜炎、巩膜炎、溃疡性角膜炎、虹膜炎、青光眼、脉络膜炎等[10-12]，还可同时有2种以上眼部表现。而Matsumiya 等[13]报告了SS累及眼后节（眼后段）的炎症，如玻璃体炎和视网膜血管炎。与SS相关的眼部受累严重者可导致压迫性视神经病变，视神经缺血造成永久性视力丧失[14]。Gottlieb等[15]回顾分析了20例SS，有7例患者进行了眼组织活检，这些患者中大多数有眼周或眼眶炎症。眼组织病理类似典型的SS皮肤组织病理学改变。SS和白塞病有众多重叠症状，白塞病眼部受累时也可有SS的类似表现[10,11,13]，所以临床上无法通过眼部检查来鉴别二者，主要依靠皮肤组织病理学检查鉴别[10]。

3 中枢神经系统

累及中枢神经系统的SS称为神经Sweet病（neuro-sweet disease，NSD），比较罕见，最早由Hisanaga等提出[16]。Drago等[17]搜集了1983年至今的69例中枢神经系统受累的SS患者，其中男46例，女23例，平均年龄为48.7岁，最常见的神经系统症状是意识状态的改变，如意识混乱、嗜睡、昏迷等（50.7%），其次是头痛（42%）和记忆障碍（27.5%），也有文献报道出现癫痫、不自主运动、震颤麻痹、偏瘫或四肢瘫痪等临床表现。中枢神经系统受累常迟于皮肤损害，但也可先于皮肤或者同时出现。头颅电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）表现无明显特异性，可正常，也可有基底神经节、脑白质、脑干信号增强，脑皮质萎缩，海马体的异常信号强度，侧脑室扩张，多发性脑出血等非特异性表现。脑脊液检查有轻度的蛋白质增加。系统糖皮质激素治疗后神经系统症状有改善，有13例患者神经系统症状自发缓解。Charlson等[18]报道了1例NSD，患者为53岁女性，有急性髓样白血病和SS，神经系统检查未发现局灶性定位体征。脑脊液检查未见异常。磁共振成像（MRI）有T2高信号表现。皮损组织病理有中心粒细胞浸润，但无血管炎。左侧颞叶脑组织病理检查示嗜中性粒细胞血管炎，主要累及小静脉，特征为中性粒细胞和淋巴细胞袖套样浸润。鉴别诊断上应重点除外神经白塞病（neurobehçet disease，NBD）[16,17,19]，两者鉴别要点为 ：NSD发病年龄为30～60岁，男女比例约为1.3:1，无好发神经区域，神经后遗症少见并且轻微，无血管炎表现，眼科检查可有巩膜外层炎或者结膜炎，与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen HLA）CW1和B54关系密切；NBD发病年龄为20～30岁，男女比例约为3.4:1，好发基底节与脑干区域，神经后遗症较NSD常见且严重，组织病理检查有血管炎表现，常见葡萄膜炎，和HLA B51关系密切。其中HLA分型在日本学者报道较多[19-21]，南善姬等[20]报道1例NSD的HLA分型检测，发现CW1和B54均为阴性，中国的NSD与HLA分型有无联系尚不清楚。

4 肺部

SS累及肺部非常罕见，表现为呼吸困难、咳嗽、发热和全身不适，弥漫的肺部损伤可能导致呼吸衰竭；影像学表现为单侧或者双侧肺间质浸润或单发或多发肺纹理模糊，还可伴有胸腔积液；肺组织活检组织病理学变化主要有两种类型，一种类似于皮肤改变的弥散性肺脏病变，另一种是隐源性机化性肺炎（cryptogenic organized pneumonia，COP）。及时使用糖皮质激素治疗通常会改善呼吸系统症状[22]。在大多数报道的病例中，这种综合征与潜在的恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤有关[22,23]。也有特发性SS累及肺部的报道，杨美玲等[24]总结了11例特发性SS患者的肺部受累特征，均有典型皮损及上述肺部受累症状及体征，皮损先于肺部受累6例，后于肺部受累5例。胸部CT单侧或双侧肺部浸润性渗出、实变影，伴胸膜反应。其中9例肺组织病理提示中性粒细胞浸润的间质性肺炎或伴机化性肺炎，与皮损组织病理一致。

5 肾脏

肾脏损伤不常见，以蛋白尿为主，血尿、肾功能不全和系膜细胞性肾小球肾炎少见，在特发性和与恶性肿瘤相关的SS中均有报道。肾脏的损伤通常与皮肤病变的临床过程平行。在大多数患者中，糖皮质激素治疗可以完全消除蛋白尿，恢复正常肾功能。一些患者可能会导致肾功能继续恶化，需要进行长期透析治疗[25]。

6 心脏

Li等[26]报告了1例SS患者疑有心血管受累，患者有胸痛症状，心肌酶异常，超声心动图检查有左心室轻度增大，左心室收缩功能降低，左室射血分数减少的表现。也有文献报道在SS中可出现主动脉狭窄，主动脉炎，心脏肥大，冠状动脉闭塞，心肌中性粒细胞浸润等[26,27]。Acikel等[27]研究急性冠脉综合征与炎症关系时提出，全身炎症与冠状动脉扩张或动脉瘤形成密切相关，报道了1例急性心肌梗死患者伴发SS症状不断加剧的患者，并推测SS病情加剧增加炎症反应，引起急性冠状动脉综合征。但SS本身可与主动脉炎等心血管疾病并发，两者为同时存在还是有疾病相关性还待进一步研究。

7 其他脏器

除以上系统累及外，还有累及到其他脏器的SS的报道，如脾脏，肝脏，胰腺，淋巴结和消化道等。Fortna等[28]报道了1例复发性SS的女性患者，病程中有脾脏和气管旁淋巴结受累，经组织病理学检查有弥漫性中性粒细胞为主的浸润，且排除感染、血液及其他系统肿瘤。Daloul等[25]认为这些病变是无菌的中性粒细胞聚集形成的脓肿。组织病理学检查显示有中性粒细胞浸润，而无血管炎表现，且无微生物感染证据。这种脓肿可能发生在SS的急性期，在皮损出现前数月至数年或在复发期发生。

目前常用的SS的诊断标准由Su和Liu等提出，Von den Driesch 修改[29]， 而近年来，有很多 SS变异型的报道[30]，如蜂窝织炎样SS（cellulitis-like Sweet syndrome）[31]、 组 织 细 胞 样 SS（histiocytoid Sweet syndrome）[32]、皮下型SS（subcutaneous Sweet syndrome）[33]、坏死型SS（necrotizing Sweet syndrome）等[34]，更是加大了诊断难度。Nofal等[35]对SS的诊断标准做了如下改进，分为恒定特点（constant features）和可变特点（variable features），恒定的临床和组织病理学特征是确诊前提，而可变特点有助于与某些疾病的鉴别，并有助于SS新的变体的发现。恒定特点主要包括：临床突然出现疼痛或有压痛的红色丘疹，斑块或结节；组织病理学为真皮密集中性粒细胞浸润。可变特征包括：临床表现：①发热＞38℃；②非典型皮肤病变（血疱样，脓疱样，蜂窝织炎类病变等）。组织病理学：①有或无白细胞碎裂性血管炎；②皮下变异型；③组织细胞变异型；④黄瘤样变异型；⑤类似隐球病变异型。实验室检查：①红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高；②C反应蛋白水平升高；③白细胞增多；④中性粒细胞增多；⑤贫血。

嗜中性皮病是一组以中性粒细胞在皮肤中聚集为特征的疾病，在临床表现上呈多形性皮损，如脓疱、大疱、脓肿、丘疹、结节、斑块和溃疡。嗜中性皮病在无感染、过敏和明显的自身免疫的情况下，可在各个器官、系统中反复发生炎症[36]。而SS同坏疽性脓皮病、持久性隆起性红斑、角层下脓疱性皮肤病等属于嗜中性皮病谱系的一部分[37]，这也解释了SS多系统、器官受累的特点。临床上应注意鉴别，必要时进一步行皮损组织病理学检查、免疫组化染色及系统性筛查。对于难治性、易复发性、并发潜在疾病、系统性糖皮质激素治疗不敏感的SS，应提高警惕，加强随访。