ICAM-1在肿瘤中的研究进展

庄敏敏 综述 张云艳 审校

细胞黏附因子(Cell adhesion molecules，CAMs)在维持正常细胞结构、免疫调节以及炎症反应的生理过程中有重要作用，在肿瘤淋巴转移以及血液循环转移过程中也扮演着重要角色[1-2]。CAMs主要由钙黏附素家族、整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族和透明质酸黏素五大类组成[1]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族中一种非常重要的细胞黏附分子[3]，其作用是介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质间的相互结合，从而参与肿瘤细胞血管生成以及侵袭和转移，与肿瘤细胞的生物学行为密切相关[4]。研究显示ICAM-1在许多恶性肿瘤中高表达并与肿瘤的发生、发展、浸润和转移密切相关[3-5]。ICAM-1对肿瘤的诊断与治疗均有重要的意义，但目前ICAM-1的作用机制尚不十分明确，仍需更多更深入的相关研究[6]。

1 ICAM-1的分子结构

ICAM-1分布于内皮细胞、单核细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞表面，是介导细胞黏附作用的糖蛋白[7-8]，属于免疫球蛋白超家族重要成员之一[9]。其编码的人类基因定位于第19号染色体上，包括6个内含子和7个外显子[10]，该蛋白质的相对分子质量为80 kD～110 kD。ICAM-1有两种表达形式：组织中膜结合形式的ICAM-1(Membrane intercellular adhesion molecules-1，mICAM-1)和血清中可溶型形式的ICAM-1(Soluble intercellular adhesion molecules-1，sICAM-1)。mICAM-1由胞外片段、跨膜片段、胞内片段构成，mICAM-1主要表达于组织中。sICAM-1主要由mICAM-1转变而来，mICAM-1进入血液前经蛋白酶裂解脱掉细胞外部分转变成sICAM-1[11]。

2 ICAM-1参与肿瘤侵袭和转移的调节机制

2.1 ICAM-1参与肿瘤细胞的免疫调节

ICAM-1与其配体淋巴细胞功能相关抗原-1(Lymphocyte function-associated antigen-1，LFA-1)结合后，形成的ICAM-1/LFA-1复合物促使肿瘤组织中浸润的淋巴细胞和白细胞分泌白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子，介导免疫细胞识别肿瘤细胞，直接杀灭肿瘤细胞的同时还可以上调肿瘤细胞表面的ICAM-1表达从而扩大对其杀伤效应[12]。而ICAM-1的竞争抑制剂sICAM-1，可以抑制ICAM-1/LFA-1依赖性的非MHC限制性淋巴细胞的杀伤作用，使肿瘤细胞逃避免疫杀伤。高表达的ICAM-1使肿瘤细胞间黏附力降低，导致肿瘤细胞脱落，进入血循环，与淋巴细胞结合后的肿瘤细胞逃避了免疫细胞的杀伤作用，并且在血循环中易于形成栓子，易于在毛细血管内或淋巴窦滞留和着床，随之形成转移灶，完成侵袭转移的过程[13]。

2.2 ICAM-1参与肿瘤血管生成过程

由巨噬细胞释放出的血管细胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)[14]，能够刺激ICAM-1和VCAM-1在内皮细胞中表达，通过与自然杀伤细胞相关抗原激活LFA-4和CD18的相互作用来影响肿瘤血管生成[15]。高表达的ICAM-1可以增强肿瘤内部血管新生的能力，为肿瘤的浸润和远处转移奠定坚实的基础。同时ICAM-1的过度活化，会促进sICAM-1的生成增加，竞争性抑制血液中ICAM-1/LFA-1主要组织相容性复合体(MHC-1)类抗原对血液中癌细胞的免疫识别作用，从而使癌细胞逃离免疫监视，更容易通过血液循环发生转移。

3 ICAM-1与恶性肿瘤的研究进展

3.1 ICAM-1与乳腺癌

研究发现，ICAM-1与乳腺癌的发生、淋巴结转移以及药物敏感性密切相关[16-20]。在正常乳腺组织逐渐发展为乳腺癌的过程中，ICAM-1及其mRNA的表达逐渐增高，癌组织中的ICAM-1水平随临床分期的升高而升高，且与淋巴结转移、组织学分级明显相关。刘子梅等[16]在三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)中的研究报道显示，ICAM-1增高的TNBC患者无病生存时间(Disease-free survival，DFS)缩短，并认为ICAM-1高表达、淋巴结转移是影响DFS的独立危险因素。并提出ICAM-1通过与LFA-1或CD18相结合的途径，参与细胞的信号转导、活化以及肿瘤的侵袭转移等生理病理过程。有研究证实，ICAM-1与LFA-1在乳腺癌中高表达，并呈正相关性[17]，二者表达水平在癌旁组织淋巴管内皮细胞也逐渐升高，作者认为高表达的ICAM-1、LFA-1通过黏附作用将癌细胞中的ICAM-1、LFA-1迁移到癌旁淋巴管，实现癌细胞的淋巴道转移途径。根据ICAM-1与乳腺癌的相关性，研究者提出了下调ICAM-1的表达促使人乳腺癌MCF-7细胞和MDA-MB-435的凋亡，从而降低癌细胞的侵袭力[18-19]。血清中sICAM-1水平有助于预测化疗和内分泌治疗的敏感性，以及评估转移性乳腺癌的预后[20]。亦有研究者认为ICAM-1表达缺失或下调，降低了癌细胞之间的黏附力，促使癌细胞脱离癌巢出现局部浸润及远端转移。另外，低水平的ICAM-1减少与其配体LFA-1的结合，逃脱了免疫的监控和杀伤，造成肿瘤细胞免疫逃逸现象的形成[21-22]。此外，全反式维甲酸能够上调ICAM-1表达，从而抑制乳腺癌细胞的生长[23]。

3.2 ICAM-1与肝癌

多项研究发现，ICAM-1的异常表达与肝癌的侵袭、转移显著相关，ICAM-1高表达是肝癌不良预后的独立危险因素[24-26]。研究证实，肝癌患者组织中mICAM-1和血清中sICAM-1表达水平均显著高于肝良性病变(肝血管瘤、肝囊肿等)和正常肝组织，且肝良性病变高于正常肝组织，与TNM分期和组织学分级密切相关，提示ICAM-1与原发性肝癌发生、发展密切相关。有学者提出sICAM-1是除AFP以外的另一种肿瘤特异性血清标志物，对于诊断及评估肿瘤存在具有良好的敏感性[24]。sICAM-1与肝纤维化呈正相关，随着肝功能损伤和肝细胞的坏死，脱落的坏死细胞刺激血清中sICAM-1的升高，逐渐进展为肝癌[25]。进一步研究sICAM-1与肝癌治疗、预后的相关性，发现肝癌术后及射频消融治疗后sICAM-1明显降低，且复发组sICAM-1显著高于未复发组[26]。另外，徐智等[27]在姜黄素抑制肝癌HePG2细胞的研究中发现，姜黄素通过作用于肝癌HePG2细胞，下调ICAM-1的表达来抑制肝癌细胞的增殖和转移。以上研究表明ICAM-1是肝细胞癌进展和转移的重要影响因子，可以作为判断肝癌进展程度和评估预后的一种新指标。

3.3 ICAM-1与结直肠癌

吴勇等[28]在研究结直肠癌(Colorectal carcinoma，CRC)中ICAM-1和VCAM-1的作用时，采用ELISA法检测CRC患者及健康者血清ICAM-1和VCAM-1的含量，使用免疫组化法测定CRC原发病灶、癌旁正常组织以及结直肠腺瘤组织中ICAM-1和VCAM-1的表达，结果发现CRC患者ICAM-1和VCAM-1在组织和血清中异常高表达，与组织学分型、肿瘤部位、年龄和性别无关，但与Dukes分期、淋巴结转移密切相关。该研究认为其作用机制同Maeda等[29]研究一致，认为两种黏附分子在肿瘤微血管中表达，增加细胞毒性淋巴细胞对肿瘤的作用，促进单核细胞和T细胞穿过内皮细胞以促进肿瘤的血管形成。研究提出检测ICAM-1辅助判断CRC肝转移的发生情况。另一项研究发现，CRC肝转移主要通过SDF-1/CXCR4轴发挥作用，即基质细胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)与CXC类趋化因子受体4(CXC receptor4，CXCR4)结合后刺激结直肠癌SW620、HT-29细胞VEGF-1和ICAM-1表达增加，而VEGF-1与ICAM-1在肿瘤血管生成与肿瘤细胞黏附中发挥着重要的作用，可以促进肿瘤细胞的侵袭及转移[30]。并且这种作用可被CXCR4小分子拮抗剂AMD3100所阻断，其作用是减少肿瘤血管的生成，抑制肿瘤的生长、转移的作用。因此通过CXCR4拮抗剂阻断SDF-1/CXCR4轴的作用，下调ICAM-1的表达，可以抑制CRC肝转移，提高预后。综上所述，ICAM-1促进了CRC的发生、发展，并可以用于预测CRC的发生、判断Dukes分期，应用CXCR4拮抗剂能够抑制肝转移，延长CRC患者生存期。但有部分析研究显示，ICAM-1阳性表达者的肿瘤浸润与转移能力低于阴性表达者[31]，且高表达的ICAM-1可以抑制结肠癌[32]，ICAM-1在CRC中的作用还需进一步研究。

3.4 ICAM-1与宫颈癌

刘晖等[33]采用Realtime PCR法检测ICAM-1 mRNA的表达和免疫组织化学染色法观察ICAM-1的阳性表达以及D2-40标记的淋巴管密度(Lymphatic vessel density，LVD)，发现三者在正常宫颈、宫颈鳞状细胞原位癌、宫颈癌组织中呈逐渐升高的趋势，低分化宫颈鳞癌组织中表达显著高于高、中分化，且有淋巴结转移宫颈癌组织中亦大于无淋巴结转移。此研究还发现LVD的表达与ICAM-1呈正相关，证明ICAM-1的表达增加了癌细胞与间质细胞间的黏附作用，刺激癌细胞分泌更多淋巴管生成因子，从而诱导淋巴管的产生，表现为LVD表达水平的升高。研究表明在接受放疗前放疗抵抗组(包括肿瘤未控即放疗结束后3个月内原发肿瘤或部分肿瘤持续存在或盆腔内出现新的病灶和复发者即指放疗后肿瘤消失，放疗结束后≥3个月盆腔或远处又出现肿瘤[34])ICAM-1 mRNA表达水平高于放疗敏感组，ICAM-1在两组中的差异证实了与放射性抵抗性的相关性，成为预测宫颈癌放疗敏感性指标[35]。此外，有研究表明抑制ICAM-1的表达可以延缓宫颈癌的侵袭和转移[36]。因此，有望通过检测ICAM-1的表达水平，为宫颈癌的诊断和治疗提供依据。但是关于ICAM-1在宫颈癌中的报道较少且调控宫颈癌细胞参与侵袭与转移的机制尚不十分明确，有待进一步探索。

3.5 ICAM-1与其他恶性肿瘤

施学兵等[37]研究发现，ICAM-1在肾细胞癌中的高表达与患者性别、T分期、N/M分期以及肾盂侵犯相关，且肾透明细胞癌患者的肿瘤特异生存率随着ICAM-1表达升高而逐渐降低，并认为ICAM-1是肾透明细胞癌患者判断预后的独立预测因子。王利国等[38]研究证明，ICAM-1在脑胶质瘤中高表达并与胶质瘤的侵袭生长相关。此外，Melina等[39]和Tsai等[40]分别报道ICAM-1表达与肺癌及食管癌的发生、发展密切相关。

4 小结与展望

ICAM-1参与多种恶性肿瘤的发生、发展的机制逐渐被发现，其在多种常见恶性肿瘤呈不同程度的表达，并与个别肿瘤的放化疗敏感性相关，通过上调ICAM-1的表达，可以促进肿瘤的侵袭与转移，下调ICAM-1的表达可延缓肿瘤的发生、发展，亦有研究表明高表达的ICAM-1可以抑制肿瘤的转移能力，并延长肿瘤患者的生存期。相信随着其作用机制逐渐明确以及更多其他功能被发现，ICAM-1可以更好的应用于临床，对ICAM-1的检测和干预，为恶性肿瘤检测和治疗提供新思路。

1 Ammar A，Mohammed RAA，Salmi M，et al.Lymphatic expression of CLEVER-1 in breast cancer and its relationship with lymph node metastasis[J].Anal Cell Pathol，2011，34(1/2)：67-78.

2 Ji RC.Lymph nodes and cancer metastasis：New perspectives on the role of intranodal lymphatic sinuses[J].Int J MolSci，2017，18(1)：51.

3 Yu JA，Sadaria MR，Meng X，et al.Lung cancer cell invasion and expression of intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)are attenuated by secretory phospholipase A2，inhibition[J].J Thorac Cardiov Sur，2012，143(2)：405-411.

4 Zhang KE，Shujian GE，Lin X，et al.Intercellular adhesion molecule 1 is a sensitive and diagnostically useful immunohistochemical marker of papillary thyroid cancer(PTC)and of PTC-like nuclear alterations in Hashimoto′s thyroiditis[J].Oncol Lett，2016，11(3)：1722-1730.

5 Zhu XW，Gong JP.Expression and role of ICAM-1 in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma[J].Asian Pac J Cancer，2013，14(3)：1579-1583.

6 费怀君，胡容.细胞间粘附分子-1在肿瘤研究中的进展[J].药物生物技术，2017，24(3)：259-262.

7 Many GM，Jenkins NT，Witkowski S，et al.The effects of aerobic training and age on plasma sICAM-1[J].Int J Mol Med，2013，34(3)：253-257.

8 Dilly A，Ekambaram P，Guo Y，et al.Platelet-type 12-lipoxygenase induces MMP9 expression and cellular invasion via activation of PI3K/Akt/NF-κB[J].Int J Cancer，2013，133(8)：1784-1791.

9 Dymicka V.Does colorectal cancer clinical advancement affect adhesion molecules(sP-selectin，sE-selectin and ICAM-1)concentration?[J].Thromb Res，2009，124(1)：80-83.

10 Kalogeris TJ，Laroux FS，Cockrell A，et al.Effect of selective proteasome inhibitors on TNF-induced activation of primary and transformed endothelial cells[J].Am J Physiol，1999，276(1)：856-864.

11 Benekli M，Güllü IH，Tekuzman G，et al.Circulating intercellular adhesion molecule-1 and E-selectin levels in gastric cancer[J].Brit J Cancer，1998，78(2)：267-271.

12 Nakayama Y，Ishikawa C，Tamaki K，et al.Interleukin-1 alpha produced by human T-cell leukaemia virus type I-infected T cells induces intercellular adhesion molecule-1 expression on lung epithelial cells[J].J Med Microbiol，2011，60(12)：1750-1761.

13 李猛，高春记.LFA-1与配体ICAM-1黏附分子功能的研究进展[J].中国实验血液学杂志，2008，16(1)：213-216.

14 Herr F，Horndasch M，Howe D，et al.Human placenta-derived Wnt-5a induces the expression of ICAM-1 and VCAM-1 in CD133+CD34+-hematopoietic progenitor cells[J].Reprod Biol，2014，14(4)：262-275.

15 Yang HL，Chang HC，Lin SW，et al.Antrodiasalmonea inhibits TNF-α-induced angiogenesis and atherogenesis in human endothelial cells through the down-regulation of NF-κB and up-regulation of Nrf2 signaling pathways[J].J Ethnopharmacol，2014，151(1)：394-406.

16 刘子梅，余文熙，孙矗，等.ICAM-1在三阴性乳腺癌中的表达的临床意义及与预后的关系[J].中国癌症杂志，2017，27(2)：121-127.

17 郑辉，潘辑.人乳腺癌组织中ICAM-1、LFA-1和VEGFR-3的表达与癌淋巴转移关系的研究[J].医学研究杂志，2009，38(1)：75-79.

18 Chung TW，Choi H，Lee JM，et al.Oldenlandia diffusa suppresses metastatic potential through inhibiting matrix metalloproteinase-9 and intercellular adhesion molecule-1 expression via p38 and ERK1/2 MAPK pathways and induces apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells[J].J Ethnopharmacol，2017，195：309-317.

19 Guo P，Huang J，Wang L，et al.ICAM-1 as a molecular target for triple negative breast cancer[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111(41)：14710-14715.

20 Zhang GJ，Adachi I.Serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 and E-selectin in metastatic breast carcinoma：correlations with clinicopathological features and prognosis[J].Int J Oncol，1999，14(1)：71-77.

21 Jenkinson C，Elliott V，Menon U，et al.Evaluation in pre-diagnosis samples discounts ICAM-1 and TIMP-1 as biomarkers for earlier diagnosis of pancreatic cancer[J].J Proteomics，2015，113：400-402.

22 Lefor AT，Fabian DF.Enhanced cytolytic activity of tumor infiltrating lymphocytes(TILs)derived from an ICAM-1 transfected tumor in a murine model[J].J Surg Res，1998，75(1)：49-53.

23 Baj G，Arnulfo A，Deaglio S，et al.All-trans retinoic acid inhibits the growth of breast cancer cells by up-regulating ICAM-1 expression[J].J Biol Regul Homeost Agents，1999，13(2)：115-22.

24 Mohamed AA，Saad A，Saad S，et al.Role of intercellular adhesion molecules as tumor marker for detection of hepatocellular carcinoma[J].International Journal of Advanced Research，2014，2(3)：705-713.

25 张先俊，徐莉芳，何忠良.原发性肝癌患者血清可溶性细胞间黏附分子-1的水平及其与肝纤维化的关系[J].解放军医药杂志，2017，29(3)：31-34.

26 徐静，梅铭惠，廖维甲，等.血清ICAM-1与VEGF的测定在肝癌外科治疗中的意义[J].华夏医学，2006，19(1)：1-2.

27 徐智，陈军宝，覃小艳，等.姜黄素抗肝癌机制研究进展[J].现代肿瘤医学，2013，21(4)：911-914.

28 吴勇，刘弋.结直肠癌中ICAM-1和VCAM-1的表达和临床意义[J].安徽医科大学学报，2015，50(8)：1124-1127.

29 Maeda K，Kang SM，Sawada T，et al.Expression of intercellular adhesion molecule-1 and prognosis in colorectal cancer[J].Oncol Rep，2002，9(3)：511-514.

30 Ottaiano A，Franco R，Aiello TA，et al.Overexpression of both CXC chemokine receptor 4 and vascular endothelial growth factor proteins predicts early distant relapse in stageⅡ-Ⅲcolorectal cancer patients[J].Clin Cancer Res，2006，12(9)：2795-803.

31 Li K，Du H，Lian X，et al.Establishment and characterization of a metastasis model of human gastric cancer in nude mice[J].BMC Cancer，2016，16(1)：54.

32 Yang M，Liu J，Piao C，et al.ICAM-1 suppresses tumor metastasis by inhibiting macrophage M2 polarization through blockade of efferocytosis[J].Cell Death Dis，2015，6(6)：e1780.

33 刘晖，周赟峰，曾四元，等.黏附分子CD44v6、ICAM-1与早期宫颈鳞癌淋巴结转移的关系[J].重庆医学，2017，46(22)：3066-3069.

34 杨斌，瞿全新.HIF-1α与TRAIL-DR4在宫颈癌组织中的表达及与放疗敏感性的研究[J].现代妇产科进展，2007，16(1)：21-24.

35 何爱琴，李咏，刘继斌，等.宫颈癌组织ICAM-1和VEGF表达与放疗敏感相关性研究[J].中华肿瘤防治杂志，2014，21(4)：284-288.

36 周晓霞，王智彪.曲格列酮上调PPAR-γ抑制宫颈癌HeLa细胞ICAM-1和MMP-9表达[J].南方医科大学学报，2014，34(11)：1693-1696.

37 施学兵，王潞，江继发，等.肾透明细胞癌组织ICAM1表达临床意义探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2017，24(12)：839-844.

38 王利国，闫长祥.ICAM-1和VCAM-1参与脑胶质瘤侵袭生长[J].基础医学与临床，2016，36(12)：1703-1707.

39 Melina S，Maria H，Marcus F，el al.Celecoxib increases lung cancer cell lysis by lymphokine-activated killer cells via upregulation of ICAM-1[J].Oncotarget，2015，6(36)：39342-39356.

40 Tsai ST，Wang PJ，Liou NJ，et al.ICAM1 Is a potential cancer stem cell marker of esophageal squamous cell carcinoma[J].PLoS One，2015，10(11)：e0142834.