布鲁氏菌病的研究进展

张海霞,孙晓梅,魏凯,刘娜,王玉建,徐煜琳,朱琳

布鲁氏菌病的研究进展

张海霞1,孙晓梅2*,魏凯2,刘娜2,王玉建2,徐煜琳2,朱琳2

1. 山东农业大学校医院, 山东 泰安 271018 2. 山东农业大学动物科技学院, 山东省动物生物技术与疫病防治重点实验室, 山东 泰安 271018

布鲁氏菌病（Brucellosis）简称布病，又称马耳他热，是由布鲁氏菌引起的人畜共患性传染病。主要引起人的波状热和慢性感染，引起怀孕母畜流产、死胎，公畜发生睾丸炎等，给人的健康和畜牧业的发展带来严重危害。本病流行于世界各地，主要发生在牛羊养殖国家和地区，包括经济不发达的亚非地区，以牛羊为主的穆斯林地区和文化技术落后的地区等，而我国布鲁氏菌病疫情则从内蒙、东北等牧区逐渐向南方扩散。本文从布鲁氏菌的病原学研究、致病机理、流行病学、临床症状及剖检变化、诊断和防治措施等方面进行介绍，并结合我国的实际情况对科学防控牛羊布鲁氏菌病提出了建议。

布鲁氏菌病; 致病机理; 诊断; 防控

布鲁氏菌病是由布鲁氏菌引起的人畜共患性传染病，以流产和发热为主要特征。1886年英国军医Bruce在马尔他岛从死于“马尔他热”的士兵脾脏中分离出“布鲁氏菌”，首次确认了该病原体。本病流行于世界各地，而当前中国布鲁氏菌病的疫情再度呈肆虐状态[1]。在畜间布鲁氏菌病中，若动物感染布鲁氏菌且没及时得到治疗和防疫，则该病会迅速在牲畜群体内暴发，造成怀孕母畜发生流产、死胎，公畜发生睾丸炎，给养殖户造成巨大的经济损失。人间布鲁氏菌病的流行程度与畜间布病的流行程度密切相关，同时也与人直接接触患病动物（如牛、羊和猪等）及其产品的密切程度相关。人的急性期病例主要表现为发热、无力、多汗、肌肉疼痛以及肝脏、脾脏、淋巴结肿大，慢性期病例则多表现为关节疼痛等。因此，加强对布鲁氏菌病的研究对于下一步制定该病的防控措施具有极其重要的意义。本文主要以布鲁氏菌病的病原学、致病机理、流行病学、临床症状及剖检变化、诊断和防治措施等为重点进行介绍。

1 病原学研究

1.1 病原

布鲁氏菌是胞内寄生的革兰氏阴性小球杆菌，首次分离时多呈球杆状和卵圆形。菌体无鞭毛、芽孢，毒力较强的菌株有夹膜。WHO布鲁氏菌病专家委员会于1985年根据布鲁氏菌的抗原性和生化特性将其分为6个种，20个生物型，即羊种布鲁氏菌（3个生物型），牛种布鲁氏菌（9个生物型），猪种布鲁氏菌（5个生物型），绵羊种布鲁氏菌、沙林鼠种布鲁氏菌、犬种布鲁氏菌各1个生物型[2]。2007年Bong等人从鲸鱼、海豚、海豹等海洋哺乳动物分离到鲸型布鲁氏菌和鳍型布鲁氏菌[3]。临床上以羊、牛、猪三个种意义最大，其中羊种的致病力最强。布鲁氏菌对外界环境的抵抗力较强，但对湿热和常用化学消毒剂很敏感，60 ℃ 30 min、70 ℃ 5~10 min以及一般的消毒药都可将其杀死。

1.2 抗原结构

布鲁氏菌的细胞膜由三层构成，由内到外依次为细胞质膜、外周胞质膜和外膜。外膜与聚肽糖（PG）层紧密结合组成细胞壁，外膜含有脂多糖（LPS）、蛋白质和磷脂层[4,5]。

1.2.1 脂多糖（LPS）O链根据脂多糖是否含有O链可以把布鲁氏菌分为光滑型和粗糙型2种。光滑型布鲁氏菌的LPS含有O链，该部分含有布鲁氏菌表面绝大多数的抗原位点，是一个特别重要的保护性抗原。目前发现7个不同的抗原位点位于O链表面，它们分别是A、M、C(M=A)、C(M>A)、C/Y(M>A)、C/Y(M=A)、C/Y(A>M)等，菌体A、M、C、C/Y抗原的比例与布鲁氏菌的种型密切相关[1]。在同一种内，不同菌株之间的M抗原和A抗原具有不同的分布位置及数量。牛布鲁氏菌以A抗原为主，A与M之间的比为20:1，羊布鲁氏菌则刚好相反，猪布鲁氏菌A与M的比为2:1，因此可以通过制备单价的A、M抗原鉴别菌种。C抗原在猪布鲁氏菌中很少见，大多数的光滑型布鲁氏菌中都能发现C/Y抗原。

1.2.2 外膜蛋白（OMPS）主要有7种外膜蛋白，即10 ku，16.5 ku，19 ku，25 ku~30 ku，31 ku~34 ku，36 ku~38 ku和89 ku~94 ku，目前研究的重点多集中于外膜蛋白Omp25和Omp31。Omp25最主要的特征是高度保守性，在布鲁氏菌各个种之间的相似性能够达到98%以上。研究表明Omp25与羊布鲁氏菌、牛布鲁氏菌的致病力密切相关，Omp25缺失突变株不仅会毒力减弱，还能够产生与Rev-1弱毒苗相当的免疫保护效果[6]。Omp31存在于外膜的最外层，可与肽聚糖形成聚合物。Allen CA等利用大肠埃希菌表达编码Omp31的基因，同时利用免疫电子显微技术证明了重组的Omp31蛋白分泌表达在大肠埃希菌细胞表面[7]。Cassataro J等通过构建pCIOmp31载体，并用其表达产物免疫小鼠，发现了表达产物在小鼠体内刺激T细胞发挥特异性细胞毒性作用，而且导致感染布鲁氏菌的噬菌体发生自体溶解[8]。Cassataro J等将重组的Omp31蛋白与弗氏完全佐剂乳化后免疫接种小鼠，结果表明其对强毒的羊布鲁氏菌和绵羊布鲁氏菌有一定的抵抗力[9]。对绵羊布鲁氏菌的研究表明，在细菌侵入机体及细菌在巨噬细胞内增殖的过程中Omp25和Omp31两种外膜蛋白会发挥重要作用[9]。

2 致病机理

牛、羊和人的发病机理类似。布鲁氏菌通过皮肤伤口或粘膜进入动物机体或人体后，先到达离侵入部位最近的淋巴结处，被淋巴结附近的吞噬细胞吞噬，形成原发性病灶，但不表现临床症状。布鲁氏菌是胞内寄生菌，能够适应细胞内的环境，不会被吞噬细胞分泌的消化酶消灭。因此吞噬细胞的吞噬作用反而保护布鲁氏菌免受人体体液中的特异性抗体和其他抗菌物质攻击。布鲁氏菌利用吞噬细胞中的营养物质不断大量繁殖，致使吞噬细胞破裂，释放出大量的布鲁氏菌重新进入淋巴循环和血液循环，形成了菌血症。随后这些布鲁氏菌又被吞噬细胞吞噬，这些被吞噬的布鲁氏菌随血液扩散到肝、脾、骨髓等处，在吞噬细胞破裂后，病菌就在这些器官上生长、繁殖，形成多发病灶引起组织细胞的变形、坏死等各种病理变化[10]。当在血液中生长繁殖的布鲁氏菌受到机体多种免疫因素作用时，会使菌体破坏释放出内毒素及其它物质，从而出现毒血症[11]。当布鲁氏菌的数量超过了吞噬细胞的吞噬能力时，布鲁氏菌会在细胞外的血液中代谢和繁殖，就会导致败血症及持续的间歇性发热，即“波浪热”、“弛张热”。

布鲁氏菌也能够进入绒毛膜上皮细胞内增殖，引起绒毛坏死，产生纤维素性脓性分泌物，导致胎儿胎盘与母体胎盘松离，引起胎儿胎盘营养障碍和病理变化，使孕畜发生流产[12]。本菌也可以进入胎衣并随羊水进入胎儿，因此可以从胎儿的消化道和肺部组织中分离到布鲁氏菌。

3 流行病学

3.1 流行特点

本病流行于世界各地，主要发生在牛羊养殖国家和地区，包括经济不发达的亚非地区，以牛羊为主的穆斯林地区和文化技术落后的地区等。20世纪80年代，布病在我国曾得到有效控制，但是由于对防控工作的艰巨性、复杂性认识不足以及新的布病流行因素的出现，导致进入90年代后布病疫情出现反弹现象，特别是2000年以后，人间布病报告发病数呈快速上升趋势[13]。1992年的全国报告新发病例219例，以后逐年增加，2011年达到3.18/10万，等到2015年则高达4.18/10万。农业部会同国家卫生计生委根据《国家布鲁氏菌病防治计划（2016-2020年）》将全国划分为三类区域：即一类地区、二类地区和净化区。一类地区，人间报告发病率超过1/10万或畜间疫情未控制县数占总县数30%以上的省份，包括北京、天津、河北、山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、山东、河南、陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆等15个省份和新疆生产建设兵团；二类地区，畜间疫情未控制县数占总县数30%以下或本地有新发人间病例发生且报告发病率低于或等于1/10万的省份，包括江苏等15个省份；三类地区，无本地布病疫情省份，目前只有海南省[14]。但近年，海南也相继出现人感染布病病例的报告[15]。

此外，近年我国发生过多起非正常的布病公共卫生事件[13]。据统计，2012年-2015年，布病公共卫生事件逐年增加，其中2012年发生了33例，2013年45例，2014年54例，2015年高达74例。活畜流动是导致我国布病向南扩散最主要的因素，除此之外还与检验检疫制度不健全，淘汰病畜难度大，人、畜布病专业防治队伍匮乏，各级政府重视程度不够，防治经费投入不足以及个人防护意识差等原因有关[16,17]。

3.2 易感动物、传染源和传播途径

本病的易感动物范围特别广，主要是羊、牛、猪，其次是马、鹿、骆驼、犬、鼠和野生动物，同时人也易感。本病的传染源是带菌者（包括野生动物）和患病动物。感染的妊娠母畜因为其在流产或分娩时会将大量的布鲁氏菌随着羊水、胎儿和胎衣排出因而具有最大的危险性。如果接生羔羊或者处理流产时防护不当极易发生感染。排出的布鲁氏菌污染土壤、水源等，也可以间接感染人、畜。该病可以在动物之间交叉感染，也可由动物传染给人，但不会在人与人之间传播。

本病的主要传播途径是消化道、破损的皮肤、粘膜以及吸血昆虫等。在人间，本病已经打破单纯养殖业从业人群发病的单一职业模式，感染人群逐渐由农民转向牧民、皮毛制革工、屠宰工、挤奶工、基层干部、兽医和饲养员等，同时布鲁氏菌病也易造成实验室感染[18,19]。

4 临床症状及剖检变化

4.1 临床症状

本病潜伏期长短不一，短则2周，长则可达半年甚至以上[20,21]。本病最显著的临床症状包括怀孕母畜流产和公畜睾丸炎。大多数母牛流产后会同时发生胎衣滞留或子宫内膜炎等症状，具体症状为母牛外生殖道和乳房肿胀发炎，阴道粘膜上有粟粒状结节，阴道持续两到三周排出淡黄色或灰褐色的黏脓性污浊分泌物，而羊和猪的流产则很少发生胎衣滞留的现象，但它们易发生子宫内膜炎和关节炎等症状，严重的则可引起后躯麻痹。人布病的临床表现复杂且多样，没有什么特征性。潜伏期为1-4周，平均是2周左右，由于其初步症状与流感类似，主要为全身无力，大汗等，因此得病早期易被误诊或忽略而使布病转为慢性，后期还可能出现关节炎等症状，最严重的是男性丧失劳动能力、女性流产或不孕。

4.2 病理变化

剖检变化一般为母体子宫绒毛膜腥臭，有黄色坏死物或污灰色脓汁覆盖于表面，有的黏膜表面还可以看到小结节。胎衣呈黄色胶冻样的侵润，有些部位覆有干酪样物质和脓液，胎儿的真胃中有淡黄色或白色黏液状絮状物[19]。公牛病变以化脓性、坏死性睾丸炎或附睾炎为主，主要表现为睾丸肿大，被膜与浆膜层粘连，切面有坏死灶；阴茎红肿，黏膜上可见小而硬的结节[22]。

5 诊断

通过母畜流产，胎儿胎衣的病理变化，公畜睾丸炎、附睾炎，人全身无力，大汗等症状有助于布鲁氏菌病的诊断，但只有通过实验室诊断才能确诊。

5.1 病原学诊断

诊断过程有病料的采集和保存、病原菌的分离培养和分离培养物的鉴定等。细菌分离培养诊断布鲁氏菌病最基础的方法，同时也是诊断布鲁氏菌病的“金标准”[23]。诊断布病最直接的证据是从血液、体液、骨髓、关节积液等检测出布鲁氏菌，但是细菌培养存在着敏感性低及生长缓慢等缺点，因此该方法不适合临床快速检测。

5.2 血清学诊断

现有最广泛的方法诊断布鲁氏菌病的方法是血清学检测技术，其主要有酶联免疫吸附试验（ELISA）、补体结合试验（CFT）、试管凝集试验（SAT）、虎红平板凝集试验（RBPT）、胶体金标试验（GICA）等。

5.2.1 常规诊断方法包括虎红平板凝集试验（RBPT）、补体结合试验（CFT）和试管凝集试验（SAT）。虎红平板凝集试验是国际贸易中牛、羊、猪布鲁氏菌病检测的指定试验，由于RBPT是以布鲁氏菌细胞壁脂多糖上的O链抗原作为诊断位点，而多种细菌（例如沙门氏菌等部分革兰氏阴性菌、小肠结肠炎耶尔森菌09和大肠杆菌0157）在O链抗原结构上和布鲁氏菌高度类似，因此容易发生交叉凝集反应，导致假阳性结果的出现[24]，所以该方法只用于布鲁氏菌病监测的初筛。补体结合试验是牛、羊及绵羊附睾中布病诊断的指定试验，并一直作为确诊试验用。由于猪的补体会对豚鼠补体造成干扰而导致CFT敏感性降低，因此该方法不适用于猪的个体诊断[25]。试管凝集试验也是诊断布病的筛选试验之一，它与RBPT相比具有特异性高、准确性高的优点[26]。

5.2.2 酶联免疫吸附试验（ELISA）RBPT和SAT两种检测方法都是检测血清中特异性的抗体，在实验室诊断布鲁氏菌病时常用RBPT和SAT联合的方法，先使用RBPT初筛，再通过SAT进行确诊。相比之下，ELISA具有敏感性高、特异性强、简单、快速等特点，因此其不仅可以作为筛选，也可以作为确诊试验[27]。武玉香等用RBPT、CFT、间接ELISA3种方法检验了145份牛血清，结果证明间接ELISA检出率最高，它的检验结果与RBPT、CFT的符合率分别是96.7%，92.7%[28]。

5.3 分子生物学诊断

主要包括核酸探针检测和聚合酶链式反应（PCR）等方法[29]。

5.3.1 PCR检测自从美国Mullis等在1985年发明PCR技术以来，PCR就因其快速、准确、敏感、高效的特点而广泛应用。王晶钰等针对同一株布鲁氏菌三种外膜蛋白（Omp10、Omp26和Omp31）的基因序列设计合成了三对特异性引物，建立了具有良好的特异性、高效性和敏感性的布鲁氏菌多重PCR检测方法[30]。

5.3.2 核酸探针检测核酸探针技术是目前分子生物学中应用最广泛的技术之一，可用于检测任何特定的病原微生物，并能鉴别密切相关的毒（菌）株和寄生虫。Fernandez等在2000年利用牛种布鲁氏菌16S rRNA序列制备的3种荧光核酸探针对一切布鲁氏菌属、布鲁氏菌的变种以及9株临床分离的布鲁氏菌进行杂交检测，结果表明核酸探针在布鲁氏菌的检测和鉴定中具有重要的应用价值[24]。

6 防治措施

6.1 监测和净化

监测主要包括两个方面：一方面是牛羊每年至少保证进行两次血清监测，规模羊场按10%抽检，其余散户以村为单位按存栏羊的1%抽检；另一方面是加强临床观察，如果发现具有疑似布病症状的病例要及时采样送检，一旦发现阳性病例，应及时扑杀和无害化处理，并对疫点范围内的畜群进行紧急接种疫苗[31]。只有监测与扑杀配合进行，才能彻底的根除布病，从而达到净化的目的。

除此之外，相关的地方政府建立完善的补贴政策，给养殖户相应的补贴，以减少他们的损失，降低其抵抗情绪，这有助于他们配合布病的防治，监测及扑杀工作，为布病的净化提供了可能。

6.2 免疫接种

对于本病应当本着“预防为主”的原则。免疫接种是预防该病最常用的方法，主要是在春秋季节给牛羊接种疫苗。

6.2.1 弱毒活疫苗由于布鲁氏菌为胞内寄生菌，不会被吞噬细胞分泌的消化酶消灭，吞噬细胞的吞噬作用反而保护布鲁氏菌免受机体体液中的特异性抗体和其他抗菌物质攻击，所以细胞免疫在清除体内布鲁氏菌时发挥重要的作用。重要的是，最好使用活疫苗或者是多种保护抗原与佐剂联合应用来激活细胞免疫[32]。主要的弱毒疫苗有羊种布鲁氏菌REV-1疫苗、牛种布鲁氏菌S19疫苗和猪种布鲁氏菌S2疫苗。

6.2.2 牛种布鲁氏菌S19疫苗S19疫苗株最初是1923年从新泽西一牛场的牛奶中分离，同时使用实验室传代使其毒力变弱而获得[33]。菌体中含有的O链LPS能持续刺激机体产生抗体，因此对牛有一定的免疫保护能力[2]。S19疫苗目前主要用于奶牛的布病防控[32]。尽管S19疫苗的毒力通过传代弱化，但其仍然有一定的毒力，因此S19疫苗不能在人身上使用，近年来也有不少疫苗生产或者疫苗接种过程中造成人员感染的报道[34]。

6.2.3 羊种布鲁氏菌REV-1疫苗Rev-1疫苗株最初是在1953年由美国加利福尼亚大学的Elberg等将羊种布鲁氏菌6056野毒株在链霉素抗性培养基上不停传代获得，1957年首次证实其对山羊有一定的免疫保护能力[35]。临床上多用于预防羊种布鲁氏菌，有一些研究数据表明，对于预防牛感染羊种布鲁氏菌，Rev-l疫苗的免疫保护能力强于S19疫苗[36]。

6.2.4 猪种布鲁氏菌S2疫苗我国兽医药品监察所于1952年从猪的流产胎儿中分离出S2疫苗株。尚德秋等对小鼠、豚鼠、山羊和绵羊分别接种S2疫苗（口服和结膜免疫）和Rev-1疫苗，并且将它们的免疫效果进行对比，结果表明结膜免疫S2疫苗与免疫Rev-1疫苗可以产生相当的免疫保护能力，而感染猪种布鲁氏菌时，S2疫苗提供的免疫保护能力更强[37]。S2疫苗比S19疫苗和Rev-1疫苗的毒力弱，它不仅能对猪、牛和羊产生良好的免疫保护效果，并且口服免疫也不会引起怀孕母畜流产[38]。

6.2.5 基因工程疫苗布鲁氏菌病疫苗的研制是预防本病的关键，随着分子生物学的发展，本病的基因工程苗的研制成为了新热点，利用布鲁氏菌外膜蛋白以及一些毒力因子研制基因工程苗也是新的切入点[2,38]。Kaissar等将布鲁氏菌外膜蛋白Omp16和L7/L12与A型流感病毒上融合表达构建成新型疫苗，并用此新型疫苗进行了动物实验，结果表明新型疫苗在怀孕母牛身上能提供与S19疫苗相当的免疫保护能力，这说明了在布鲁氏菌病的防控上活载体疫苗具有良好的应用前景[39]。

7 小结

布鲁氏菌病疫情的发生及蔓延，不仅给畜牧业造成了巨大的经济损失，还严重威胁了人和动物的健康[25]。近年来，由于缺少净化扑杀的政策措施、补偿机制不合理、活畜调动频繁以及养殖场（户）布病防控意识淡薄等原因，使布鲁氏菌病的疫情再度呈肆虐状态[1,40]。因此，现阶段应采取行政和技术方面的措施预防和控制布鲁氏菌病的蔓延，即在行政上应采取加大宣传力度，强化培训以及制定相关政策等措施，同时结合技术方面上控制移动，健全阳性畜无害化处理制度以及推广种畜无布鲁氏菌病净化场建设。除此之外，还应加强该病在分子生物学领域的研究，加强各种新型疫苗的研制。只有动员全社会的力量，大家共同努力，才能制定一个适合国情的根除布鲁氏菌病的可行措施。

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A Review on Brucellosis

ZHANG Hai-xia1*, SUN Xiao-mei2*, WEI Kai2, LIU Na2, WANG Yu-jian2, XU Yu-lin2, ZHU Lin2

1.271018,2.271018,

Brucellosis is a zoonotic disease caused byalso known as Malta fever. It can cause undulant fever and chronic infection in human and abortion in pregnant female as well as Orchitis in male, which brought serious damages to human health and the development of animal husbandry. This disease is prevalent all over the world, mainly occurs in cattle and sheep farming countries and regions. Including economically underdeveloped Asian and African regions and cattle and sheep-based Muslim areas as well as the culture and technically backward areas. In China, Brucellosis gradually spreads from Inner Mongolia, Northeast and other pastoral areas to the south. In this article, we introduced the pathogenicity, pathogenesis, epidemiology and current status, clinical symptoms and autopsy changes, diagnosis and prevention methods of, meanwhile, combined with China's actual situation on the scientific prevention ofcattle and sheep’smade recommendations.

Brucellosis; pathogenesis; diagnosis; prevention and control

S858.31

A

1000-2324(2018)03-0402-06

2017-07-10

2017-10-09

十三五国家重点研发计划:牛羊重要疫病诊断与检测新技术研究(2016YFD0500905);“山东省农业重大应用技术创新资金”,山东省现代农业产业技术体系羊产业创新团队建设项目(SDAIT-10-06);山东省重点研发计划项目(2016GGH3115)

张海霞(1966-),本科,副主任护师. E-mail:hxzhang196626@126.com

*并列作者:孙晓梅(1994-),女,硕士研究生,研究方向为动物生物制品. E-mail:sxmany@163.com