何种乳酸指标更能有效预测高乳酸血症感染性休克患者14 d病死率

李 雯 任 珊，2 姜 利 朱 波 姜 琦 席修明*

(1.首都医科大学附属复兴医院危重症医学科，北京 100069；2.河北省人民医院重症医学科，石家庄 050051)

在感染性休克患者中，氧耗大于氧供，引起组织缺氧，进而促进了组织无氧代谢过程的进行。血乳酸浓度随着细胞无氧代谢的增加而升高，是感染性休克患者组织灌注不足的重要标志物。研究[1]表明，在感染性休克患者中，乳酸浓度的增加与不良预后相关，如果早期进行干预，可改善患者预后。

临床上常用的乳酸预测指标有初始乳酸值、乳酸清除率及乳酸曲线下面积(area under curve, AUC)等。3种乳酸指标评估感染性休克患者预后各有利弊。研究[2]结果表明，高乳酸血症的持续时间及严重程度与感染性休克患者的病死率相关。初始乳酸浓度仅代表了患者病情的初始状态，并不能动态反映病情变化，相反，乳酸清除率无法反映高乳酸血症的严重程度。

近年来新兴了一个叫作乳酸曲线下面积的概念，其定义为连续乳酸水平曲线下面积的总和，这可以反映高乳酸血症的严重程度和持续时间。笔者记录了连续5个时间点的乳酸值，计算乳酸变量和患者病死率的关系。有研究[3]表明在儿童感染性休克中，乳酸曲线下面积能独立预测患儿28d病死率，是评估预后的有效指标，但在成年感染性休克患者中研究结果不甚明了。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性观察研究，纳入自2013年1月至2016年1月入住首都医科大学附属复兴医院重症监护室(intensive care unit， ICU)，年龄大于18周岁，诊断为感染性休克的患者，入组时间大于24 h，并在入组的第一个24 h内拥有连续5个以上乳酸值。感染性休克诊断按照2012版美国胸科医师学会/危重病医学共识会议的定义[4]，排除病程5年内的恶性肿瘤、心肺复苏术后、透析、肝衰竭、服用某些药物如二甲双胍、利奈唑胺等的患者，剔除病程中签署了撤停协议及乳酸浓度<2.0 mmol/L的患者。

1.2 数据收集

共有103例成年感染性休克的患者列入本项研究，平均年龄(81.5±10.3)岁，82例(79.6%)患者为男性。按照14 d转归将患者分为死亡组(81例)和存活组(22例)。在电子病历资料报表中记录患者如下信息：性别、年龄、ICU住院时间、乳酸值、急性生理与慢性健康(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ， APACHE Ⅱ)评分、器官功能不全数目及原发感染灶等资料。

记录每名患者入选时0、6、12、18、24 h共计5个时刻的血乳酸值，计算6 h乳酸清除率及乳酸曲线下面积。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 研究人群的特点

在发病第14天时共81例患者死亡，病死率为78.6%(81/103)。本研究中，导致感染性休克的3大原发感染灶分别为呼吸道93.2%(96/103)、泌尿系统32.0%(33/103)和血流27.2%(26/103)。存活组与死亡组相比，原发感染灶差异无统计学意义。剔除过程中显示，乳酸值小于2.0 mmol/L的患者总数共35例，其中死亡组共22例，14 d病死率为62.9%。与存活组相比，死亡组患者入住ICU时间更短[(8.7±5.4)dvs(23.6±7.9)d]，更容易出现心血管系统(16.5%vs9.1%)、呼吸系统(77.8%vs68.2%)、肝脏(22.2%vs4.5%)和肾脏(62.9%vs31.8%)的功能障碍。详见表1。

CharacteristicSurvival(n=22)Nonsurvival(n=81)PMale15(68.2)48(59.3)0.446Age/a81.0±10.082.0±11.00.973ICUstays/d23.6±7.98.7±5.40.001APACHEⅡ23.2±5.823.8±6.50.709Expectedmortality48.6±21.148.0±22.90.909Primarylesionlocation Lowerrespiratorytract20(90.9)76(93.8)0.996 Urinarysystem 8(36.4)25(30.8)0.624 Bloodstream 3(13.6)23(28.4)0.158 Abdominal 3(13.6)11(13.6)1.000 Catherization 1(4.5) 8(9.9)0.432 Skin 2(9.1) 2(2.5)0.199Organdysfunction Cardiovascular 2(9.1)17(16.5)0.334 Respiratory15(68.2)63(77.8)0.352 Renal 7(31.8)51(62.9)0.009 Heptic 1(4.5)18(22.2)0.113 Hematologic 4(18.2) 9(11.1)0.601

ICU:intensive care unit;APACHEⅡ:Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ.

2.2 死亡组与存活组在不同时间点乳酸值的比较

采用两因素重复测量方差分析方法，判断死亡组与存活组两组患者不同时间点乳酸值的变化。通过对学生化残差(studentized residuals)的分析，经Shapiro-wilk检验和Kolmogorov-Smirnov检验，各组数据服从正态分布(P>0.05)，可以看到，死亡组与存活组相比较，随着时间的推移，死亡组的乳酸值浓度呈上升趋势，而存活组的乳酸浓度呈下降趋势(图1)，两条线不平行，提示两组患者内因素存在交互作用；通过学生化残差是否超过±3倍的标准差判断，各组数据无异常值。死亡终点和时间点的交互作用对乳酸浓度的影响有统计学意义[F(2.344，49.220)=14.033，P<0.001]，因此，对每个时间点进行两两比较，除初始时间点外，其余4个时间点，两组乳酸值均存在差异，且死亡组高于存活组，详见表2。

2.3 不同乳酸指标预测病死率的ROC曲线下面积比较

乳酸曲线下面积及24 h乳酸值可以有效预测14 d病死率，两两比较显示，24 h乳酸值的AUC值、阳性预测值及灵敏度等都明显高于初始乳酸值、乳酸清除率及乳酸曲线下面积，该指标对病死率的预测价值最高(图2,表3)。

图1 不同时间点死亡组与存活组乳酸值趋势Fig.1 Trend of lactate value in twogroups at different time points

图2 各个乳酸预测指标预测患者病死率ROC曲线下面积对比表Fig.2 ROC curves of the different lactate levelsas a predictor of mortality

ROC:receiver operating characteristic.

CharacteristicSurvivalNonsurvivalDifferenceP95%CIInitiallactate2.93±1.23.79±2.260.8550.111-2.13-1.9226h-lactate2.68±1.764.63±2.851.9590.0120.473-3.44512h-lactate2.33±0.866.50±4.334.1730.0002.201-6.14418h-lactate2.12±0.887.84±4.605.7230.0003.566-7.87924h-lactate1.99±0.928.87±4.966.8770.0004.575-9.179

PPV：positive predictive value；NPV：negative predictive value；AUC：area under curve.

3 讨论

本文通过回顾性研究，纳入103例年龄大于18周岁的感染性休克患者，以14 d为研究终点分为死亡组与存活组，两组比较显示，在研究人群的基线水平中，除了ICU住院时间及18、24 h乳酸值及乳酸曲线下面积外，其余各项指标之间差异无统计学意义。针对两组患者疾病严重程度的问题，入组患者剔除肝衰竭及接受连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)的患者，同时纳入了APACHEⅡ评分进行评估，两组患者间差异无统计学意义(P=0.709)，表明患者病情起点差异无统计学意义。患者的治疗为同一医疗团队，液体复苏及抗感染抗生素选择方面也无明显的治疗原则的偏倚。乳酸曲线下面积及24 h乳酸值都能有效预测患者14 d病死率，且24 h乳酸值预测价值明显高于其余乳酸预测指标。与存活组相比，死亡组中乳酸曲线下面积及24 h乳酸浓度更高。

高乳酸血症严重影响内环境的稳定，研究[5-8]表明，乳酸值越高，说明患者机体缺血缺氧越明显，器官功能障碍的发生率及病死率也越高。在严重感染和感染性休克时血乳酸浓度的增加反映了由于氧供减少或组织低灌注而引起的氧化磷酸化损害的增加[9]。Rimachi等[10]报道有65%的感染性休克患者存在高乳酸血症，其中只有75%的患者表现出乳酸/丙酮酸比率上升，说明在休克早期，部分脓毒症相关的高乳酸血症(sepsis-associated hyperlactatemia，SAHL)可能并非仅仅是由缺氧引起的，而是继发于应激导致的无氧酵解增加，更重要的是，有证据[11]表明高乳酸血症可以通过增加乳酸的氧化来提高生物能量的利用效率。在这种条件下，乳酸增长也可理解为：随着疾病的恶化，机体产生的一种适应性的良性的应对策略。

2012年拯救脓毒症运动指南中建议：脓毒症及感染性休克患者的初始乳酸值大于正常值上限的两倍时应该给予及时的复苏[4]。在Hernandez等[12]的302例感染性休克患者队列研究中也显示，乳酸性酸中毒与乳酸正常的患者相比，病死率差异具有统计学意义。然而，越来越多的研究[13]表明，低浓度的血乳酸浓度也与死亡风险增加相关，Singer等[14]报告中提出乳酸值小于2.0 mmol/L的灵敏度较差，正常乳酸值仍不能排除脓毒症的诊断。本研究也显示乳酸值小于2 mmol/L的患者总数共35例，其中死亡组共22例，14 d病死率为62.9%。与高乳酸血症相关的感染性休克相比，病死率差异并无统计学意义(P=0.064)。

初始乳酸值只代表患者最初的状态，单纯监测某一时刻的血乳酸浓度只能说明此刻组织氧供和氧耗的情况，故初始乳酸浓度与病死率无显著相关性，与乳酸清除率及乳酸曲线下面积相比，单独的初始乳酸浓度并不能有效预测转归[15]。本研究结果同样显示初始乳酸值的预后评估价值并无统计学意义，且初始乳酸值小于2.0 mmol/L的患者比例可达11.3%。与初始乳酸浓度相比，18 h和24 h的乳酸浓度更能有效预测患者病死率，与Filho等[16]的研究结果相似。

在评估复苏有效性方面，连续测量的乳酸值，与单个时间点的乳酸浓度相比可提供更重要的信息，24 h内乳酸降至正常的患者病死率较低。连续动态乳酸监测则可反映复苏即时效果，而乳酸清除率即为动态监测的典型指标，其能够反映血乳酸浓度的动态变化趋势和复苏效果，但也有其局限性，比如不能反映高乳酸血症的严重程度，故不能有效的评估感染性休克患者的预后。本次研究中，与存活组相比，死亡组乳酸清除率更低，但差异无统计学意义。

感染性休克早期发生的器官损伤和器官功能障碍的数量取决于器官暴露于缺氧的程度和时间长短[17-18]。乳酸曲线下面积的计算方式能够弥补其他乳酸指标的诸多缺陷，它不仅能够反映感染性休克早期的乳酸持续时间、乳酸升高的严重程度，更为重要的是，它能够反映乳酸的蓄积程度。在本研究中，乳酸曲线下面积对成年脓毒症休克患者的病死率具有较好的预测价值。乳酸曲线下面积有助于早期识别具有高病死率的感染性休克患者。这与Kim等[3]及张井晓等[19]的研究结论相同。

另一种乳酸预测指标为早期乳酸正常化，本研究得出24 h乳酸值可有效预测高乳酸血症感染性休克患者14 d病死率，与Suistomma等[20]的研究结果相似，血乳酸浓度在24 h内恢复至正常水平的脓毒症患者几乎100%存活，而在6 h内血乳酸浓度持续升高的脓毒症患者往往有较高的病死率。若患者6 h以后血乳酸>4 mmol/L，说明经过液体复苏后其乳酸清除率不佳，更能有效地评估患者预后，反映出延迟开始的液体复苏会增加病死率。

综上，临床常用的多种乳酸预测指标在评估患者预后方面各有利弊。初始乳酸值可以提示患者病情的严重程度，但不能反映病情动态变化；乳酸清除率可反映机体的状态、疾病的发展，但不能反映病情的严重程度；乳酸曲线下面积可以同时反映高乳酸血症的持久性及严重性但不能反映患者病情变化；血乳酸浓度在24 h内恢复至正常水平反映了脓毒症患者可降低其发生持续器官功能障碍的风险。24 h乳酸对老年感染性休克患者预后的预测价值优于其他乳酸指标，具有较好的临床应用前景。动态监测乳酸变化，使用24 h乳酸值评估患者病死风险，有利于指导早期液体复苏和其他治疗，从而改善老年感染性休克患者的预后。

同时，对于乳酸曲线下面积的计算方法方面，两时间点连线只能用直线代替，无精确的曲线走向，计算结果也只是粗略积分，因此，笔者只能更加细化监测时间点，增加监测密度。本研究中，入组患者需24 h内有连续5个时刻的乳酸值，剔除了53例乳酸缺失患者，一定程度上影响了分析。今后仍需要大规模、多中心、前瞻性的研究来进一步探讨24 h乳酸是否是高乳酸血症感染性休克患者14 d病死率的最佳预测指标。

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