老年CHC临床特点及抗病毒治疗策略研究进展

嵇小琴综述，龚健审校

对于既往发生的HCV感染，感染已持续了较长时间，感染者已逐步进入老龄阶段。因此，越来越多的医疗资源被用于治疗 HCV相关肝脏疾病，包括肝硬化、肝细胞癌等。老年人感染HCV问题给社会、家庭和医生带来的负担和挑战日益严峻。

在口服直接作用抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA）上市之前，聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（PEG-interferon-α combined with ribavirin，PR）方案治疗丙型肝炎获得了较为满意的疗效。但由于老年患者本身的病理生理特点，如心肺基础疾病、肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等合并症较多、对治疗的耐受性差等问题，使得该方案的应用受到诸多限制，致使终末期肝病的发生逐年增多。自2011年DAA在丙型肝炎治疗领域得到应用以来，我们离消灭丙型肝炎的目标越来越近，也为老年丙型肝炎患者带来了更多的治愈希望。而有关抗病毒治疗对老年HCV感染患者短期和远期临床预后影响的相关资料仍有限。本文将就HCV感染的流行病学、自然史、临床特征、年龄对HCV感染结局的影响，和目前有关新的HCV治疗方案对于老年丙型肝炎患者的安全性和有效性等，作一综述。

1 老年HCV感染的流行病学

最近的研究显示，2004年～2014年我国的HCV感染，除10～14岁年龄组外，所有其他年龄组发病率均有所上升。大多数省份乙型肝炎病毒感染情况有所下降或保持稳定，但形成鲜明对比的是HCV感染病例却显著增加。尽管HCV新发感染的重点已经转移到以年轻人群为主，但HCV感染在老年人中却更为普遍[1]。在美国预计有410万人（1.6%美国人口）接触过丙型肝炎病毒[2]，这些感染者中约70%出生于1945～1964年之间，其中大多数感染发生在1970～1990年之间[3]。PR方案给丙型肝炎的治疗带来了希望，但由于方案本身的局限性和老年患者机体的特点，使得老年丙型肝炎患者的抗病毒治疗难度不尽如人意。在我国献血法实施以后，新发HCV感染迅速得到有效控制，而之前已感染的人群正逐步进入老龄阶段。因此，老年丙型肝炎患者正在成为治疗人群的一个重要组成部分。

2 HCV感染的自然史、病程和年龄问题

研究发现，感染HCV后，约55%～75%发展为病毒血症阳性的慢性丙型肝炎（CHC）。在美国，大多数慢性HCV感染者的年龄介于50～70岁之间，其感染HCV的时间约为25～45年[4]。我国CHC的流行病学特点也与之类似。随着HCV感染时间的延长，患者发生肝脏及其相关疾病的风险也逐年增加。在HCV感染的自然病程中，预计至少有1/3的感染者会进展为肝硬化，而在肝硬化患者中，每年约3%～5%进入肝功能失代偿阶段。由于从感染HCV进展到肝硬化阶段的间隔往往需要几十年的时间，可以预计HCV相关的肝硬化和肝癌患者等肝病相关死亡率正在快速上升至峰值[5]。这种状况将使得相关医疗费用和终末期肝病住院率或相关的肝移植的需求大为增加。

由于年龄大和感染时程较长，可以预测HCV感染相关不良事件在老年患者中可能更为常见。美国一项包含16万例CHC患者的回顾性队列研究发现，即便已经调整了相关的代谢因素，如糖尿病、肥胖等的影响，65岁以上丙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌和全因死亡率分别为20～49岁感染者的1.14、2.44和2.09倍。目前认为，老年丙型肝炎患者健康风险增加的主要原因考虑为HCV感染时间长所致。已经证实HCV感染时程越长则进展为肝硬化的速度越快，发生肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的风险也越大[6]。

另外，研究表明年龄因素也发挥了重要的作用。在一项有关输血转播的HCV感染队列研究发现，初始感染HCV的年龄在21～30岁的患者进展至肝硬化的中位时间为33年，而初始感染年龄在40岁以上的患者，则仅需要16年[7]。另一项对经输血传播的丙型肝炎的研究表明，初始感染年龄在50岁以上的患者，进展为肝癌的平均时间为15年，而对于初始感染年龄在50岁以下的人群，则需要32年[6]。研究还发现，感染发生在50岁之后的患者较50岁之前的患者肝纤维化进展的速度显著加快。血清病毒血症阳性的受者在肝移植术后发生HCV再感染的现象较为普遍，而老龄供体的肝脏在移植术后发生失能的速度也更快。这些研究表明年龄和HCV感染的时长一样，在丙型肝炎进程中也起到重要的作用。

目前认为，鉴于HCV感染的年龄相关机制增加了肝病不良转归的风险，包括更容易受到环境因素的影响，如随着年龄的增加氧化应激反应加重、肝脏血流速度减慢、线粒体功能减退、机体免疫力下降，还由于DNA修复能力降低而引起的致癌性增加等。也有数据表明，HCV感染可能与增加体内免疫衰老的标记物含量有关。HCV感染本身可能使T细胞分化受限，导致衰老T细胞逐步积累。一项有关HCV感染者和健康对照的研究发现，HCV感染者外周血CD4和CD8 T细胞的免疫衰老表型显著增加，而这通常与年龄增长有关。这种增加与肝病的早期发生和/或肝外表现的出现，与HCV感染者年龄之间是否相关，目前尚不清楚[8]。

3 HCV感染的肝外表现

众所周知，一系列自身免疫性疾病与HCV感染有关，包括全身性疾病，如关节炎、干燥综合征、混合型冷球蛋白血症和卟啉病等；器官特异性疾病，如肾小球肾炎、糖尿病、甲状腺炎等。HCV感染是一个慢性炎症过程，不仅可导致肝脏炎症，还可以导致持续的全身性炎症，这些与丙型肝炎患者的肝外表现相关，也与年龄增长相关，包括肝外的恶性肿瘤、心脏并发症和神经认知障碍。衰老和HCV诱导的免疫失调与系统性炎症之间复杂的相互作用，可以在一定程度上解释HCV感染与这些疾病的相关性。

3.1 HCV感染与糖尿病 多项研究证实HCV感染与糖尿病相关[9，10]。有研究发现，HCV感染者罹患糖尿病的几率比非感染者增高达11倍之多[11]。在39岁以上患者中，糖尿病的患病风险增加了近4倍[12]。尽管糖尿病被认为是多因素共同作用的结果，但HCV对肝细胞胰岛素信号传导[13]和对胰腺β细胞功能的影响[14]，目前认为是导致机体产生胰岛素抵抗的主要原因。在老年HCV感染者中，糖尿病的发病可能是HCV的直接作用以及随年龄增长而增加的内脏型肥胖的结果。

3.2 HCV感染与恶性肿瘤 关于老年HCV感染与非肝脏来源的恶性肿瘤之间相关性研究较少。最近，美国的一项关于年龄65岁以上老年丙型肝炎的研究证实HCV感染与肝癌的发生具有明确的相关性。然而，肝内（OR：3.40）和肝外（OR：1.90）胆管癌、胰腺癌（OR：1.23）、直肠癌（OR：1.97）、非黑色素瘤性非上皮性皮肤癌（OR：1.53）、骨髓增生异常综合征（OR：1.56）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（OR：1.57）的发生与HCV感染具有相关性[15]。

肝外肿瘤发生风险的增加可以证实HCV感染直接促进了肿瘤的发生。作为一种嗜淋巴细胞病毒，认为HCV感染触发了B细胞的增殖，发生B细胞淋巴瘤等淋巴细胞增殖紊乱相关疾病的风险大大增加[16]。另外，也可以通过具有与HCV感染共存的高危因素来解释一些现象，如高危性行为和注射吸毒等危险因素可以同时解释直肠癌和皮肤癌的发生。研究表明，大于65岁的HCV感染者相对非感染者发生肝外肿瘤的风险明显增加。

3.3 HCV感染与心血管疾病 越来越多的证据表明HCV感染增加了罹患心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和心力衰竭的风险。其机制可能与HCV感染诱导机体的促炎状态[17]以及病毒对心肌和内皮的直接作用有关[18]。HCV感染也与糖尿病的发病高度相关，而这正是一个众所周知的罹患心血管病的危险因素。然而，与非HCV感染者相比，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）胆固醇和总胆固醇水平在HCV感染者相对较低。在灵长类和人类的感染和炎症反应时，通常可以观察到血LDL胆固醇水平降低，但LDL胆固醇代谢的其它变化（如小LDL颗粒的增大）可促进动脉粥样硬化的发生。通过与肝纤维化严重程度无关的机制减少极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的分泌，HCV感染可直接降低LDL水平，而降低发生CVD的风险。老龄化对血脂水平及相关CVD的影响，就HCV感染者与非感染者相比较而言，HCV感染的直接作用、相关的系统性炎症以及其它一些尚不明确因素的具体作用仍亟待进一步的研究。

3.4 HCV感染与神经认知障碍 据报道，约30%HCV感染者存在不同程度的神经心理障碍，多达2/3的感染者自觉有疲劳感，而在老年感染者中则更为常见[19]。虽然抑郁的发生可能与慢性HCV感染所导致的患者心理负担增加有关，但一些研究表明HCV感染可直接作用于中枢神经系统，通过血清素和多巴胺能神经传递的改变而导致抑郁[20]。尽管其具体机制尚未阐明，但可部分地解释HCV感染者出现的疲劳等症状[21，22]。

与未感染者相比，HCV感染者认知功能障碍的发生明显增加。据报道，有33%～50%HCV感染者存在不同程度的认知障碍[23]。这种障碍的发生应该归因于HCV感染、老龄化、肝病进展抑或共存的其它问题尚不得而知。有研究证实在脑组织和脑脊液中可以检测出HCV RNA，说明在中枢神经系统内也存在HCV复制[24]。越来越多的证据提示，除导致肝脏疾病进展外，HCV还可直接影响人体神经系统功能[25]。

3.5 HCV感染与肾脏疾病 与非感染者相比，HCV感染者早期发生肾脏疾病、进展为慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）和终末期肾病[26]的风险明显增加。在HIV感染者中，存在HCV共感染者罹患CKD风险更高，且随着年龄的增长而增加[27]。在老年HCV感染者中肾脏功能障碍往往是多因素共同作用的结果。除了较少见的继发于冷球蛋白血症和由免疫介导的肾损害外，其他因素，如药物滥用，和老龄化因素，如糖尿病、高血压等，均为导致肾脏功能损害的重要因素。

4 老年丙型肝炎的治疗

由于50～70岁之间的患者将成为未来十年抗HCV治疗患者群的相当一部分，了解年龄因素对HCV治疗结局的影响，在全口服DAA疗法时代具有重大的意义。在DAA时代之前，部分研究发现[28-30]老年HCV感染者相对于年轻人，获得持续性病毒学应答（sustained viral response，SVR）率明显偏低。有人认为这是由于老年患者在使用干扰素α联合利巴韦林方案治疗时，发生的副反应，如血细胞减少、流感样症候群、神经精神症状等的情况更为常见，使得被迫中止治疗和/或降低药物剂量的情况较为多见所致。

目前，关于全口服DAA方案治疗老年丙型肝炎患者SVR的研究很少，其中一个重要原因是在制定相关临床试验入组标准时就已经将老年患者排除在外了。最近四项3期临床试验的结果使得我们对雷替帕维/索磷布韦（ledipasvir/sofosbuvir）在治疗≥65岁的基因1型丙型肝炎患者的安全性和有效性有所了解[31]。在2293例患者中，264例（12%）患者的年龄在65岁及以上（其中24例的年龄≥75岁）。结果发现，除65岁以上患者更易罹患肝硬化之外，其SVR率无明显差异（＜65岁者为97%，而≥65岁者为98%）。此外，不良反应的发生也无显著差异（78%对80%）。两组患者最常见的不良反应均为乏力和头痛。但在接受含利巴韦林治疗方案的受试者中，老年患者进行药物调整和中断治疗的比例为非老年患者的2倍（6%对13%）。这些研究说明，对于使用雷迪帕维/索磷布韦抗HCV治疗时，年龄并非是获得良好SVR的障碍，在治疗老年丙型肝炎患者时应优先考虑不含PR的DAA方案。如必须使用含RBV方案，则需要密切监测患者贫血情况。

此外，由于索磷布韦和RBV是通过肾脏代谢的，在肾小球滤过率低于30 m l/min的患者，应用索磷布韦的安全和有效剂量尚未明确。在肾功能损害严重的HCV感染患者，其他DAA 药物，如格佐普韦（grazoprevir）和艾尔巴韦（elbasvir）已被证实是安全有效的。

另一项有17487例包括了高龄患者参加的回顾性队列研究发现，高龄人群同样也获得了满意的高SVR率（90%～94%）[32]。虽然肝硬化患者SVR率相对于非肝硬化患者较低，但不同年龄组肝硬化患者之间SVR率相似。同样，虽然对于经治患者，其SVR率低于初治患者，而各年龄组经治患者SVR情况是没有显著性差异。

研究表明[29]有效的抗HCV治疗可显著降低肝癌的发生及总体死亡率。65～85岁之间的老年患者治疗获益情况也是如此。该研究小组的另一报道发现，虽然获得SVR可以降低肝癌的发生风险，但在已经清除HCV的人群中，发生HCC的年风险仍是不可忽视的，从0.1%～1.55%（总体为0.33%）不等[33]。获得SVR的丙型肝炎肝硬化患者仍有罹患肝癌的风险，尤其是老年人。

最近一项有关HIV/HCV共感染的研究发现，DAA治疗获得SVR后的老年患者均未出现任何的神经心理异常。相比之下，应用干扰素时代的一项中位数年龄小于40岁的34例患者的小型研究，发现至少对于轻度神经心理缺陷的患者，清除HCV可以有效改善患者的认知功能[34]。