DEHP在PVC医疗器械中的应用及安全性评价

【作 者】王越，谢昕，姜红强，王军

浙江省医疗器械审评中心，杭州市，310009

0 引言

PVC是全球使用量第二多的通用型塑料，以PVC为原料的制品大量用于医疗领域，占据了医用塑料制品市场的40%，有1/3的一次性医用制品是用软质PVC制造的[1]。医疗器械中PVC材料的广泛应用与其低廉的价格以及柔软易弯曲等优异的物理性质密切相关。PVC材料本身质地较硬且加工难度较大，为了使PVC制品柔软往往加入大量的增塑剂[2]。由于DEHP与PVC的良好相容性、优异的增塑性能和易获得性，DEHP成为了使用最多的增塑剂。DEHP在软质PVC塑料中的质量百分比可高达40%～50%[2]。DEHP属于小分子化合物，且与PVC之间并非化学键结合，因此DEHP容易从PVC材料中溶出，医疗器械与人体存在接触性使得DEHP的暴露成为不得不考虑的问题[3-4]。越来越多的动物试验表明DEHP具有广泛的毒性[5]。目前PVC医疗器械对DEHP的依赖及其广泛的毒性迫使我们必须对PVC医疗器械中DEHP溶出的安全性进行评价并探索适宜的应对策略。

1 软质PVC中DEHP的增塑作用

PVC由氯乙烯单体聚合而成，是一种极性较强的聚合物。PVC分子间的强作用力使得制品坚硬而缺乏弹性和韧性，需要加热到一定的温度才能表现出塑性，然而PVC的粘流态温度和分解温度非常接近，当加热到120oC时就会释放出HCl，加速材料的降解[6-7]。为了拓展PVC的应用范围以及改善材料的加工性能，通常添加增塑剂来提高PVC的塑性。增塑剂分为外增塑剂和内增塑剂两种，内增塑剂成本高工艺复杂而且增塑能力有限，因此实际生产中以外增塑剂为主。

外增塑剂的增塑作用目前主要有两个理论可以解释：①润滑理论。润滑理论认为PVC链之间由于强的分子间作用力使得分子的滑动变得很困难，增塑剂与PVC相互作用时起润滑剂的作用，使聚合物链相互移动变得容易，从而增加了PVC的塑性。②凝胶理论。凝胶理论认为聚合物分子间隔松散地连接在一起，加入增塑剂可加剧聚合物链在聚合物非缔合区域的无规律运动，增加聚合物链间的距离，降低分子间作用力而达到增塑目的[8]。

邻苯二甲酸酯类是目前用量最大的外增塑剂，通过掺入到PVC中起到润滑作用并增加PVC分子间距离、降低相互作用力以增加PVC材料的塑性，占到了增塑剂全部用量的90%，其中DEHP由于综合性价比的绝对优势成为了用量最大的增塑剂，占到了邻苯二甲酸酯类增塑剂的50%以上[9]。

2 PVC医疗器械中DEHP溶出及带来的问题

DEHP是分子量为390.3的小分子化合物，其分子式为C24H38O4。如前所述，由于DEHP具备诸多优异的性能而成为了应用最为广泛的增塑剂，但同时人们也不得不面对DEHP作为外增塑剂固有的问题：DEHP与PVC之间并无化学键的连接，仅仅依靠微弱的分子间作用力维系着彼此的联系，因此DEHP必然会从PVC中溶出。由此导致了两个结果：①PVC制品的性能降低；②DEHP的溶出使得人体暴露在DEHP环境下，尤其是PVC材质的医疗器械，在使用的过程中由于其特殊的用途使得DEHP的暴露成为了一个必须考虑的问题。PVC性能方面的问题可对有效期以及储存条件进行控制，从而保证产品的性能在可接受的范围内，而人体暴露在DEHP环境中的问题则较为复杂，自20世纪70年代发现PVC血袋中DEHP迁移至血液中开始，DEHP溶出所带来的安全性问题已经持续讨论了将近半个世纪[10]。

虽然直到现在也没有直接的来自于人体的证据证实DEHP的毒性，但是大量的动物试验积累的数据表明DEHP具有广泛的毒性，其中包括显著的生殖发育毒性、肝脏毒性、免疫毒性等[5]。DEHP的体内代谢研究表明DEHP进入肠道后除以原形被吸收外还有部分在胰腺酶和肠道脂肪酶的作用下迅速水解为MEHP被吸收[11]。以非经口途径进入人体的DEHP可在肝脂酶的作用下转化为MEHP，但是此转化较为缓慢以致大部分的DEHP均以原形排出体外[12]。大量的动物试验结果表明DEHP的体内毒性主要依赖于其代谢产物MEHP[13]。因此，吸收同样剂量的DEHP，经口方式比非经口方式的毒性更高[14]。

大量的动物研究表明DEHP具有广泛的毒性，但是一方面PVC血袋中溶出的DEHP在血液储存中可显著稳定红细胞，大大延长其储存时间，目前还很难找到替代产品，另一方面DEHP优异的综合性价比以及安全使用史都表明，短时间内DEHP仍然会大量应用于PVC材料。因此，如何对软质PVC医疗器械中DEHP的溶出做安全性评价显得尤为重要。

3 软质PVC医疗器械中DEHP溶出的安全性评价

鉴于DEHP潜在而广泛的毒性，国内外对于PVC医疗器械中DEHP的溶出均予以高度关注并纷纷制订了相应的措施。

美国FDA于2001年完成了对PVC医疗器械释放DEHP的安全性评价，指出DEHP肠内接触的可耐受摄入量为0.04 mg/（kg.d），肠外接触途径的可耐受摄入量为0.6 mg/（kg.d）[4]。目前美国FDA虽然没有明确发表任何文件禁用含DEHP的PVC医疗器械，但是实际审核情况表明静脉留滞针、中心静脉导管、血液透析导管、喂食器、喂食袋等如果含有DEHP增塑剂，已经无法通过审核[15]。

欧盟2008年2月6日欧盟新兴及新鉴定健康风险科学委员会发表报道《含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑剂的医疗设备对于新生婴儿的安全性及其他潜在风险》，报道指出虽然没有充足的证据显示暴露于DEHP与人体某些反应的关系，但是应该对早产男性新生儿的DEHP暴露量予以关注。欧盟在法规层面上虽然也没有明确禁止使用含有DEHP的医疗器械，但是如果医疗器械中含有DEHP则必须在说明书中明确标识。欧洲药典对用于血袋的PVC原材料也进行了规定，要求DEHP含量不得超过40%。近年来由于欧盟针对DEHP的一系列限令和禁令，可以预见在欧盟境内DEHP作为增塑剂将逐渐被淘汰[9]。

日本厚生省2002年10月31日发布《药品和医疗设备安全信息》（第182号），指出了DEHP的人体耐受剂量并对医护人员提出了劝告，2003年厚生省发布《药品和医疗设备安全信息》（第189号）列出可供选择的替代产品，虽然没有明确禁止使用DEHP，但给出了建议使用的替代品，表明DEHP在不久的将来将完全被替代[16]。

目前我国的PVC医疗器械大多数采用DEHP作为增塑剂，同时我国法规层面上也未禁止使用DEHP。但是一方面对PVC的原材料中DEHP的含量进行了控制，在强制性国家标准GB 15593—1995《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》中明确规定了输血（液）吹塑薄膜袋用软聚氯乙烯塑料的醇溶出物不超过10 mg/100 mL；另一方面企业可根据产品特性参考国际上DEHP可接受耐受量的规定对终产品中DEHP的释放量进行测定用以评估产品DEHP释放的安全性。同时国家食品药品监督管理总局已经制订了相关的行业标准YY/T 0926—2014《聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的定量分析》和YY/T 0927—2014《聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）溶出量测定指南》指导DEHP溶出量的测定。虽然DEHP作为增塑剂在PVC医疗器械中发挥了极其重要的作用，但为了解决DEHP溶出所带来的安全性问题，未来必然会对其使用进行更加严格的控制。

4 软质PVC医疗器械中DEHP溶出问题的应对策略

DEHP溶出的问题由来已久，且各方均给予了高度的关注并制订了相应的法规或者标准予以控制，但是并未从根本上解决这个问题。软质PVC医疗器械中DEHP溶出所带来的问题，建议从以下两个方面进行应对：

一是建立准确而完整的人体DEHP毒理学数据，进而制定出耐受剂量用以指导DEHP在PVC医疗器械中的使用。目前已有的关于DEHP的毒理学数据绝大部分来源于动物试验，各个监管部门关于DEHP限量的要求也是以这些试验结果为依据建立起来的。因为并没有关于DEHP的系统人体毒理学数据，所以目前设定的DEHP摄入限量值都是存疑的。只有建立起了DEHP在人体上准确的毒理学数据，才能制定科学可信的限量值从而解决DEHP溶出所带来的问题。这是一个显而易见的途径，但是基于伦理学的考虑，不可能像动物试验一样在人体上进行前瞻性的研究。如果利用流行病学的手段进行调查，由于环境多变且影响因素众多，人体每天摄入的DEHP很难定量也不太可能给出精确的DEHP摄入上限。虽然这条途径面临诸多的困难，但仍然不失为一个直观有效的解决问题的办法。期待通过更多的研究以及调查数据筑牢DEHP摄入限量的地基，进而制定出更加科学可信的DEHP摄入限量值，以解决DEHP溶出所带来的安全性问题。

二是开发新型耐迁移的增塑剂来完全替代DEHP，从根本上解决DEHP溶出带来的问题。用于替代DEHP的增塑剂至少应能满足三个条件：①与PVC材料相容，能够代替DEHP起到增塑作用；②溶出率低，耐迁移；③安全无毒。目前使用的增塑剂除了邻苯二甲酸酯类（以DEHP为典型代表）外，还有聚酯类增塑剂、柠檬酸酯类增塑剂、环氧类增塑剂、醚酯类增塑剂、偏苯三酸类增塑剂等，其中以偏苯三酸三辛酯（TOTM）为代表的偏苯三酸类增塑剂已开始在医疗器械中广泛使用[17]。虽然已有证据表明这些新型增塑剂的性能，特别是耐迁移性较DEHP更加优异，但是新型的增塑剂由于其应用的历史比较短而且其研究数据相对而言还比较少，导致其应用于医疗器械的安全性也还未完全被确认，另外这些新型的增塑剂往往价格都较高，增加了医疗器械的成本，加重了生产商以及使用者的经济负担[18]。考虑到医疗器械的使用目的以及与人体接触的性质，建议对这些新型增塑剂进行深入研究和筛选，在获得足够安全性数据的基础上筛选出性能优异价格低廉的新型增塑剂，在软质PVC医疗器械中推广使用以解决DEHP作为增塑剂所带来的安全性问题。同时进一步改进和优化新型增塑剂的生产工艺以降低成本，为其推广使用奠定基础。

DEHP在软质PVC医疗器械中被广泛应用，但是近半个世纪以来其安全性一直存在争议，监管部门也先后出台了相应的法规及标准以限制DEHP的使用。今后还需要通过更多的研究以及流行病学调查数据获取DEHP的人体毒理学数据，制定出更加科学可信的DEHP摄入限量值。同时应该加快新型增塑剂的开发应用，替代DEHP，以彻底解决DEHP溶出带来的问题。