瑞替普酶联合替罗非班对老年急性心肌梗死患者微循环和凝血功能的影响

徐楷+赵存瑞+陈入菲

[摘要] 目的 觀察瑞替普酶联合替罗非班对老年急性心肌梗死患者微循环和凝血功能的影响。 方法 回顾性分析2014年3月～2016年3月就诊于宝鸡市中医医院的急性心肌梗死患者120例的资料，按治疗方法的不同分为对照组和观察组，各60例。对照组给予瑞替普酶静脉滴注，观察组则给予瑞替普酶联合替罗非班静脉滴注。观察两组患者治疗前和治疗后4、24 h微循环各项相关指标、凝血功能，比较两组治疗前和治疗后4 h纤溶相关指标。 结果 与治疗前比较，两组急性心肌梗死患者治疗后4、24 h声学峰值强度（PI）显著增强，曲线下面积（AUC）逐渐增大，QTd间期明显缩短，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后4、24 h，观察组PI、AUC明显高于对照组，QTd间期明显短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。同时观察组治疗后4、24 h ST段下降幅度均大于对照组，到达酶峰的时间短于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。与治疗前比较，治疗后4、24 h两组心肌梗死患者凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）明显延长，血清纤维蛋白原（FIB）含量明显降低，D-二聚体（D-D）含量明显升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后4、24 h，观察组TT、PT、APTT均长于对照组，血清FIB含量显著低于对照组，D-D含量高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗4、24 h后，两组心肌梗死患者组织型纤溶酶原激活物（t-PA）活性水平升高，纤溶酶原（PLG）、α2-纤溶酶抑制物（α2-PI）和溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）活性水平明显降低，且观察组t-PA活性水平高于对照组，PLG、α2-PI、PAI-1活性水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 瑞替普酶联合替罗非班能有效改善老年急性心肌梗死患者冠脉微循环状态和凝血功能，有利于改善缺血心肌的血流供应状态，减少心肌损伤，值得临床推广应用。

[关键词] 瑞替普酶；替罗非班；老年；急性心肌梗死；微循环；凝血功能

[中图分类号] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0130-05

[Abstract] Objective To observe the effect of Reteplase combined with Tirofiban for the microcirculation and coagulation function of elderly patients with acute myocardial infarction. Methods The data of total 120 patients with acute myocardial infarction treated in Baoji Hospital of Traditional Chinese Medicine from March 2014 to March 2016 was analyzed retrospectively， and they were divided into control group and observation group according to different therapeutic methods， with 60 cases in each group. The control group was given Reteplase by intravenous drip， the observation group was given Reteplase combined with Tirofiban by intravenous drip. The indices of microcirculation， coagulation function before and 4， 24 h after treatment and related indices of fibrinolysis before and after treatment for 4 h between the two groups were observed and compared. Results Compared with before treatment， the peak intensity （PI） of the two groups 4， 24 h after treatment was enhanced， the area under curve （AUC） was increased and the QTd was shortened， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. 4， 24 h after treatment， the PI， AUC of observation group were higher than those of control group， the QTd was shorter than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. At the same time， the falling range of ST-elevation in the observation group 4， 24 h after treatment was higher than that of control group， the time to get to the enzyme peak was faster than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Compared with before treatment， the thrombin time （TT）， prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time （APTT） of the two groups 4， 24 h after treatment were prolonged， the contents of serum fibrinogen （FIB） in the two groups were decreased， while the contents of D-Dimer （D-D） were increased， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. 4， 24 h after treatment， the TT， PT， APTT of observation group were longer than those of control group， the content of serum FIB was lower than that of control group， the content of D-D was higher than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. 4， 24 h after treatment， the levels of tissue plasminogen activator （t-PA） of the two groups were increased， while the levels of plasminogen （PLG）， α2-plasmin inhibitor （α2-PI） and plasminogen activator inhibitor （PAI-1） were decreased， and the level of t-PA in observation group was higher than that of control group， the levels of PLG， α2-PI and PAI-1 were lower than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Reteplase combined with Tirofiban can effectively improve the coronary microcirculation and coagulation function of elderly patients with acute myocardial infarction， which is useful to improve the blood supply of ischemic myocardium， reduce myocardial damage， it is worthy of clinical promotion and application.endprint

[Key words] Reteplase； Tirofiban； Elderly； Acute myocardial infarction； Microcirculation； Coagulation function

急性心肌梗死是指冠状动脉供血急剧减少或中断，导致部分心肌因严重、持久性的缺血而产生局部坏死[1-2]，临床上主要表现为持久剧烈的胸骨后疼痛，同时可伴有心律失常、休克、心力衰竭等，严重者可致猝死。本病治疗的关键在于及早疏通梗死部位，恢复血运，挽救濒死的心肌，防止梗死再扩大，以最大限度地维持心脏功能。临床研究显示溶栓治疗能有效降低急性心肌梗死的病死率，其中静脉溶栓是治疗急性心肌梗死的重要方法[2]。第三代溶栓药物改变了分子结构，药物半衰期得以延长，溶栓再通率也大大提高，以瑞替普酶、阿替普酶等为代表[3-4]。瑞替普酶是一种糖蛋白，能激活血栓中的纤维蛋白酶原，导致纤维蛋白降解、血块溶解，从而发挥溶栓作用[5]，但它不作用于血栓中的血小板成分，而替罗非班具有抑制血小板聚集作用，可以有效防止溶栓后血小板聚集，从而阻止血栓再次形成[6]。因此本研究采用瑞替普酶联合替罗非班应用于急性心肌梗死的抢救，并分析两者联合使用对患者冠脉微循环和凝血功能相关指标的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年3月～2016年3月就诊于宝鸡市中医医院的急性心肌梗死患者120例的病例资料，所有患者均符合中华医学会心血管病学分会制订的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》[7]中相关诊断标准。按治疗方法的不同分为观察组和对照组，各60例。其中观察组男39例，女21例；年龄60～72岁，平均（66.23±12.41）岁；梗死部位：前壁梗死24例，下壁梗死21例，广泛性前壁梗死10例，下壁合并右心室梗死5例；发病至溶栓治疗时间1.5～7.5 h，平均（4.2±0.8）h。对照组，男32例，女28例；年龄63～74岁，平均（68.53±14.02）岁；梗死部位：前壁梗死27例，下壁梗死20例，广泛性前壁梗死9例，下壁合并右心室梗死4例；发病至溶栓治疗时间1.0～8.5 h，平均（4.9±1.1）h。两组急性心肌梗死患者性别、年龄、梗死部位及发病至溶栓治疗时间等基本资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准后实施。

1.1.1 纳入标准 ①胸痛持续时间>30 min，含服硝酸甘油疼痛无缓解；②符合溶栓适应证标准；③发病6 h以内，或6～12 h仍伴有明显ST段抬高者。

1.1.2 排除标准 ①对本研究受试药物过敏者；②有活动性出血者；③严重肝肾功能障碍者；④有凝血功能障碍；⑤颅内肿瘤以及动脉肿瘤、动静脉畸形；⑥非首次发病或有脑卒中发病史者；⑦严重高血压病、心力衰竭病史；⑧研究前2个月内有严重外伤或手术史者。

1.2 方法

两组患者溶栓治疗前均口服阿司匹林肠溶片和氯吡格雷各300 mg/d，同时治疗过程中维持静脉推注低分子肝素钠75 U/kg。对照组同时给予注射用瑞替普酶[商品名：派通欣，爱德药业（北京）有限公司，批号：S20150085]10 mU，推注2 min以上，30 min后重复推注上述剂量。观察组则同时给予瑞替普酶和替罗非班（艾卡特，DSM Pharmaceuticals Inc生產，批号：140901，规格：50 mL：12.5 mg/L）进行治疗。瑞替普酶：5 mU，推注2 min以上，30 min后重复推注上述剂量；替罗非班：首先以0.4 μg/（kg·min）静脉滴注30 min，后静脉连续滴注替罗非班0.1 μg/（kg·min），维持治疗24 h。

1.3 观察指标

1.3.1 微循环功能相关指标 于治疗前及治疗后第4、24小时时间段进行心电图检查，记录ST段下降幅度和QTd间期长短；同时行间歇二次谐波心肌声学造影检查，计算心肌微循环内造影剂的声学峰值强度（PI）、曲线下面积（AUC）；记录酶峰时间。

1.3.2 凝血与纤溶相关指标 抽取患者静脉血，检测治疗前和治疗后4、24 h的凝血相关指标以及治疗前、治疗后4 h的纤溶相关指标。采用全自动血凝分析仪及配套试剂检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原（FIB）含量。采用酶联免疫吸附法测定D-二聚体（D-D）含量；采用发色底物法检测血清纤维蛋白酶原（Fig）及纤溶各项相关指标[纤溶酶原（PLG）；α2-纤溶酶抑制物（α2-PI）；组织型纤溶酶原激活物（t-PA）；溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）]活性。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 18.0软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料用百分数表示，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心肌梗死患者治疗前后微循环功能相关指标比较

治疗前两组心肌梗死患者QTd间期、PI和AUC比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组急性心肌梗死患者治疗后4、24 h PI显著增强，AUC值逐渐增大，QTd间期明显缩短，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后4、24 h，观察组PI、AUC明显高于对照组，QTd间期明显短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。同时观察组治疗后4、24 h ST段下降幅度均大于对照组，到达酶峰的时间短于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后凝血功能相关指标的比较

治疗前，两组患者TT、PT、APTT、FIB、D-D比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，治疗4、24 h后两组心肌梗死患者TT、PT、APTT明显延长，血清FIB含量明显降低，D-D含量明显升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗4、24 h后，观察组TT、PT、APTT均长于对照组，血清FIB含量显著低于对照组，D-D含量高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。endprint

2.3 两组患者治疗前后纤溶相关指标比较

治疗前两组患者PLG、α2-PI、t-PA和PAI-1活性比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗4、24 h后，两组心肌梗死患者t-PA活性水平升高，PLG、α2-PI和PAI-1活性水平明显降低，且观察组t-PA活性水平高于对照组，PLG、α2-PI和PAI-1活性水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

调查研究显示，我國急性心肌梗死的发病率呈逐年上升趋势，且病死率较高，预后较差，严重影响了人们尤其是中老年人的生活质量，危害了人们的身心健康[8]。目前，临床普遍认为，急性心肌梗死的发病主要是由于血栓形成导致冠状动脉闭塞而出现供血障碍所致，受冠心病、高血压病等因素的诱导，冠状动脉硬化斑块破裂，血管表皮受损，致使血小板黏附、聚集，凝血系统被激活，使得FIB向纤维蛋白转化，并与血小板结合形成血栓[9-10]。急性心肌梗死治疗的重点在于尽快疏通阻塞的动脉，恢复心肌血供，尽可能地缩小心肌梗死面积，减少对心功能的损伤。目前急性心肌梗死常用的治疗方法有经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、静脉溶栓治疗等[11-12]。经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术能有效降低病死率和心肌梗死再发率，但不少研究认为，部分术后患者仍存在心肌微循环灌注不良，引发心肌代谢障碍及心功能不全，影响患者的近远期疗效，同时由于手术费用昂贵，风险较大，对医务人员的技术要求高，一定程度上限制了其在临床上的广泛应用，但静脉溶栓治疗给药及时，简便易行，无需特殊设备，临床应用经验丰富，不受医务人员技术能力和医疗条件的限制，在临床上尤其是基层医疗机构中仍然是急性心肌梗死主要的治疗措施。且大量研究显示，早期的药物溶栓能有效降低急性心肌梗死的病死率，仍然是心肌梗死疾病一种较好的治疗选择[13-14]。

目前静脉溶栓药物中，链激酶、尿激酶属于第一代溶栓药物，为非纤维蛋白选择性溶栓药物，价格虽然便宜，但缺乏溶栓特异性，且溶栓后冠脉再通率低[15]；纤维蛋白选择性溶栓剂属于第二代溶栓药物，主要以重组rt-PA存在，其溶栓再通率高，能有效降低病死率，但价格昂贵，半衰期短，且给药不方便[16-17]；第三代溶栓药物是基于分子生物学及基因工程技术对第二代药物进行改造，通过分子结构的改变，延长了半衰期，提高了溶栓再通率，以瑞替普酶为代表，其药物半衰期为4～5 min，明显延长，对机体纤维蛋白的特异性和对纤溶酶原活化剂抑制物的耐受性也显著增强，对机体动脉血栓的溶解效率大大提高，治疗能力大幅度提升。由于其具有较长的半衰期，可以实现单次给药，还具有高纤维蛋白特异性，可以加速血栓溶解，缩短治疗时间，同时还能选择性地激活纤溶酶原，降低出血等并发症的发生率，因而安全性较高[18-19]。替罗非班是一种血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有可逆性的特点，能够阻断血小板与纤维蛋白原的交联，防止血小板聚集，达到溶解血栓的目的[19]。有研究表明，替罗非班静脉给药5 min后对血小板的聚集抑制率可达到96%[20]，因此瑞替普酶与替罗非班联用时可增强溶栓治疗的效果，减少心肌损伤和梗死面积。

本研究采用瑞替普酶联合替罗非班治疗老年急性心肌梗死患者，结果显示，与治疗前比较，两组急性心肌梗死患者治疗后4、24 h PI显著增强，AUC值逐渐增大，QTd间期明显缩短，且观察组明显优于对照组（P < 0.05）。同时观察组治疗后4、24 h ST段下降幅度均大于对照组，到达酶峰的时间短于对照组，差异均具有统计学意义（P < 0.05）。研究表明，PI、AUC越大，心肌的供血就越多；QTd间期越短，ST段下降幅度越大，说明再灌注程度越高，因此本研究结果提示瑞替普酶联合替罗非班能明显改善微循环血流状况，提高患者再灌注情况。本研究还显示，治疗4、24 h后两组TT、PT、APTT明显延长，血清FIB含量明显降低，D-D含量明显升高，t-PA活性水平升高，PLG、α2-PI和PAI-1活性水平明显降低，差异具有显著性（P < 0.05），且观察组上述指标均明显优于对照组（P < 0.05）。溶栓的两个基本过程主要有：一是在纤溶酶原激活剂的作用下，PLG激活为纤溶酶，而生成的纤溶酶被α2-PI灭活，且血浆中存在的PAI-1也可以与溶栓药物结合以抑制其作用，当血浆中的纤溶酶生成量高于灭活量，剩余的纤溶酶才能发挥溶栓作用；二是纤溶酶降解FIB，裂解多个凝血因子，进而溶解血栓，发挥溶栓作用[20]。本研究结果提示溶栓后患者的凝血活性明显下降，纤溶活性明显增强，这种凝血与纤溶系统间的变化，有助于降解纤维蛋白原，裂解相关凝血因子，从而发挥溶栓和预防冠脉内血栓形成的作用。

瑞替普酶联合替罗非班能有效改善老年急性心肌梗死患者冠脉微循环状态和凝血功能，有利于改善缺血心肌的血流供应状态，减少心肌损伤，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2017-09-02 本文编辑：张瑜杰）endprint