剖宫产瘢痕妊娠发病机制及影响因素

安 瑞 综述 李长东 审校

首都医科大学附属北京妇产医院(100006)

子宫剖宫产瘢痕妊娠(CSP)是指孕囊种植于剖宫产术后子宫瘢痕处的一种特殊部位的异位妊娠[1]。由于子宫峡部肌层薄弱，加之剖宫产切口处瘢痕组织缺乏收缩力，在流产或刮宫时断裂的血管不能自然关闭，可发生大出血，最终导致子宫切除，甚至危及患者生命。国外文献报道CSP 与正常妊娠之比为1∶1800～1∶2216，占异位妊娠的6.1%；国内文献报道CSP与正常妊娠之比为1∶1368，占异位妊娠的1.1%[2-3]。 近年来，随着国内“两孩”政策的实施及剖宫产率的逐年上升，CSP发病呈上升趋势。然而，目前CSP的发病机制尚未完全明确，对其预防和治疗也缺乏针对性与前瞻性，许多临床工作者及科研学者从不同角度探寻其发生机制及相关因素，笔者对相关文献进行综述。

1 CSP发生的相关机制

1.1 窦道与壁龛和裂隙假说

Einenkel等[4]发现,在剖宫产瘢痕纤维肌肉组织中可以见到滋养细胞,并且在剖宫产术中发现瘢痕处周围只有结缔组织却没有子宫肌层和底蜕膜。因此, 认为,CSP 最有可能的形成机制是由于子宫剖宫产术后瘢痕的愈合不良,造成微管通道或裂缝的形成,从而使受精卵在该处着床,进而在胚胎发育时子宫肌层受到滋养细胞侵入或被穿透[5]。子宫的其它手术,如刮宫术、肌瘤剔除术、子宫成型术、宫腔镜检查，甚至手取胎盘都可能造成子宫的损伤，致宫腔内出现异常的窦道或裂隙[6]。子宫下段剖宫产术后3个月经阴道超声检查测量剖宫产子宫瘢痕的大小与厚度，发现半数以上患者瘢痕处肌层变薄且失去连续性，有微小裂隙存在， 即瘢痕愈合存在缺陷。阴道超声的特征表现为瘢痕处血流呈三角形聚集征[7]。

剖宫产瘢痕的形成有多个重要环节，各个环节又需要多种因子的调控，主要有转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF) 、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF )。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 是人体组织中主要表达的TGF的3个亚型。TGF-β1可促进瘢痕增生，TGF-β3则抑制TGF-β1的表达，β1/β3比值增加可促进切口愈合，同时也会导致瘢痕增生[8]。Pollio等[9]发现在剖宫产术后短期内发生CSP的机制可能是由于TGF-β1不表达或表达减少，TGF-β3的过度表达，抑制瘢痕形成，延缓切口愈合，造成瘢痕缺陷。而对既往较长时间内(1～5年)有1次剖宫产史的病例研究中发现,瘢痕缺陷可能与TGF-β1表达增加，TGF-β3的表达明显降低有关[10]。

此外，一些金属蛋白酶也能够影响瘢痕组织的结构与功能。其中，基质金属蛋白酶9(MMP-9 ) 可导致剖宫产瘢痕缺陷；基质金属蛋白酶组织抑制物1(TIMP-1 ) 则可抑制金属蛋白酶活性。李琼等[11]研究发现，MMP-9在CSP患者的子宫平滑肌组织中表达增加，TIMP-1表达减少，二者比值增加，使得瘢痕处薄弱，促使CSP发生。

1.2 滋养细胞行为生物学假说

子宫内膜容受性( ER)是指子宫内膜对胚胎着床的接受能力。在胚胎具有良好的着床能力的前提下，子宫内膜容受性的建立是决定胚胎植入成功与否的关键因素，只有当子宫内膜具有良好的容受性时，才能使胚胎完成定位、黏附、侵入等着床过程[12-13]。胚胎着床存在一个极短暂的窗口期，称为“植入窗”期，在“植入窗”期子宫内膜表现出最大的容受性[14]。多项研究表明，人类的“植入窗”期在排卵后的第 7～9 天(即月经周期第 20～23天)[15]。在这一时期，胚胎发育到胚泡阶段，子宫内膜也增殖分化到可容受状态，二者的同步性是保证胚胎成功植入的必要条件，这种时间和空间上的“同步性”是通过类固醇激素、细胞因子、黏附分子、免疫细胞、生化因子网织的共同精细调节实现的[16]。目前大量国内外文献报道了与子宫内膜容受性相关的因子，如TGF-β、整合素avβ3、白血病抑制因子(LIF)、骨桥蛋白(OPN)、MMPs-9和TIMP-1等[17]。

有研究表明，TGF-β1在子宫内膜中的表达呈周期性，在胚胎着床的窗口期，通过自分泌和旁分泌的调节机制促进胚胎着床[18]。 LIF目前被认为是介导人胚泡着床最关键的细胞因子之一，人LIF mRNA及蛋白质一般于月经周期黄体期在子宫腺上皮高表达，尤其在月经周期的第19-25天分泌量最大，而此时正是胚胎植入期[19-20]。另外有研究表明，整合素β3直接参与了胚泡与子宫内膜间的黏附，蜕膜细胞上的整合素与滋养细胞产生的细胞外基质黏附，参与胚胎细胞外基质的构建，影响滋养细胞的发育与分化，从而促进滋养细胞的浸润和迁移[21]。骨桥蛋白(OPN)表达于子宫内膜，参与胚胎着床及胚胎发育的过程，是子宫内膜基质蜕膜化的标志。OPN受体αVβ3 特异性地表达于子宫内膜种植窗，是子宫内膜容受性的标记。Lessey等[22]提出了胚泡植入的“三明治”模型:胚泡表面和子宫内膜表面表达的整合素作为OPN的受体,与OPN结合,从而使胚泡向子宫内膜黏附。 在 “植入窗期”, 子宫内膜表面整合素因为得到甾体激素和一系列细胞因子、生长因子的调控, 表达增加,亲和力提高,使子宫内膜达到最大容受状态。同时,胚泡滋养层细胞表面同样表达整合素分子。两者都与OPN结合,这样就形成了一个识别复合物:OPN处于两整合素分子之间,介导了胚泡与子宫内膜的交互对话[23]。

剖宫产瘢痕妊娠中，子宫内膜的损伤导致宫腔内膜准备不完善，而瘢痕处相关因子的改变导致子宫内膜局部容受性改变，存在利于胚胎着床或植入的组织结构或生物分子等微环境，使孕卵延迟着床，着床于子宫下段瘢痕处。

1.3 损伤与炎症反应假说

剖宫产等有创操作，使局部子宫内膜或肌层的损伤、感染机会增加，因此也不排除子宫切口部位某种慢性炎症因子可能对受精卵产生趋化作用，使其在此着床。通过胎盘和内膜移植实验发现，胚胎倾向于种植在上皮暴露的瘢痕处，而此处正存在内膜局部损伤和炎症反应[24]。

Gnainsky等[25]发现，一定程度的子宫内膜损伤能够调动机体的炎症及损伤修复反应，加速子宫内膜的着床准备，提高胚泡植入的成功率，许多细胞因子及免疫细胞被证实在这一过程中发挥了重要的作用。有研究表明，受损的子宫内膜能够分泌多种促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)及巨噬细胞炎性蛋白1 B(MIP-1B)，一方面这些炎症因子能够促进单核细胞转化为巨噬细胞和树突状细胞，增强滋养细胞对子宫内膜的侵袭能力；另一方面炎症因子还能够增强子宫内膜黏附分子的表达如 OPN，从而增强子宫内膜与滋养细胞的相互识别与黏附，促进受精卵的着床[26]。

剖宫产后子宫切口的愈合与异物反应使得局部的慢性炎症反应持续存在，促炎症因子的分泌、炎症细胞的募集、黏附分子的表达使受精卵更倾向于植入瘢痕结缔组织也可能是发生CSP的机制之一。

目前多数学者认为，剖宫产切口愈合过程中，瘢痕形成相关因子如TGF-β1、TGF-β3、MMP-9等的表达异常，导致切口愈合不良，形成通向宫腔的微小管道或裂隙，妊娠绒毛穿透损伤的子宫内膜，在微小管道或裂隙中种植，可能是造成CSP的主要原因。

2 CSP发生的影响因素

比较公认的CSP发生危险因素包括：多次手术史(剖宫产术或子宫肌瘤切除术)、人工流产史、距前次剖宫产时间等。 多次剖宫产术(>2次)使切口处子宫内膜严重受损，受精卵种植于此处，发生子宫内膜间质蜕膜化不足或者缺陷，妊娠滋养细胞则直接侵入子宫下段前壁肌层组织，随着胚胎绒毛的逐渐发育，胚胎绒毛与既往受损的子宫肌层发生粘连、植入，甚至穿透子宫壁。有学者认为，多次剖宫产手术导致子宫切口愈合不良，是发生CSP的高危因素[27]。国外研究表明，剖宫产次数>2 次患者， 其CSP发病率高达40%～72%[27]。陈雯等[28]通过多因素logistic回归分析得出人工流产史的OR为4.626，位于相关危险因素的首位，而郭华等[29]报道人工产流史位于CSP相关危险因素第二位，可能与逐年增加的人工流产有关。人工流产、既往有子宫肌瘤剔除等相关手术操作，损伤子宫内膜，使子宫内膜修复不佳、血运不良，导致子宫肌层连续性中断，产生通向宫腔的裂隙或窦道，同时子宫内膜的损伤使相关因子发生改变，导致瘢痕处子宫内膜容受性改变，使受精卵着床后发生血供不足，妊娠绒毛为获取营养与血供，向子宫下段既往剖宫产切口瘢痕处延伸种植，从而增加CSP发生风险。另外，人工流产、剖宫产术等手术操作导致子宫内膜损伤，很容易引发子宫内膜发生脱膜反应，导致炎症发生，最终促使炎症因子的形成，使得黏附分子表达进一步促进受精卵倾向于植入瘢痕组织中。

Naji等[30]认为，后位子宫容易导致子宫下段切口处局部血流灌注减少，不平衡的血流灌注使瘢痕部位组织供氧减少，瘢痕形成过程中，血管生成明显减少，从而影响局部胶原的产生及愈合，而臀先露剖宫产患者子宫下段形成欠佳，两者皆影响瘢痕的愈合，均是CSP的高危因素。子宫切口缝合方式可能与CSP发病有关。Sevket 等[31]研究认为，单层连续缝合可能较双层缝合更易导致CSP发生，分析按子宫生理解剖层次分层缝合方式有利于切口边缘良好对合，利于切口肌性愈合，降低裂隙、窦道形成的可能，降低CSP发病风险；而单层缝合易使切口边缘对合错位，不利于切口的愈合，从而增加CSP发生风险。

研究表明，子宫下段剖宫产术后，患者再孕间隔时间延长，利于子宫瘢痕愈合，随着间隔时间延长瘢痕不断退化，瘢痕原组织结构明显消失，距离前次剖宫产间隔时间越短，CSP发病风险越高。

3 总结

目前CSP的发病病因和机制仍未十分清楚。CSP是一种剖宫产术后的远期严重并发症，其发病相对隐匿，而又具有子宫破裂、大出血甚至危及生命的高风险性，因此，瘢痕子宫女性应在受孕前及孕早期，常规进行彩色多普勒超声检查，对筛查出的CSP应尽早终止。此外，针对其发病相关危险因素做到有效预防也很有必要，做到防患于未然，对具备上述高危因素者需及早干预。对于既往剖宫产者，于孕晚期详细询问前次剖宫产史， 严密观察患者体征， 结合超声影像检查， 选取合理的分娩方式与时机，减少CSP的风险。同时，对CSP发病机制及相关因素更为详尽深入的研究仍然是临床及科研工作者的重要任务之一[32]。