基因组时代分子遗传学检测应用涉及的法律和伦理问题

关 健

(北京协和医学院&中国医学科学院北京协和医院国家人口与健康科学数据共享服务平台临床医学科学数据中心，北京，10730，gjpumch@126.com)

医学遗传学，因其涉及人体自身的遗传信息，与人的家庭、社会生活关系密切，由诞生之日起就伴随法律和伦理的争论。在Pubmed.com网站上搜索关键词“Ethics”and“Medical Genetics”，文献总数达6715篇,时间跨度1963～2017年，最多一年文献达319篇。随着分子生物学技术的发展和转化，医学遗传学逐渐由传统的遗传学发展为细胞和分子遗传学。细胞和分子遗传学技术的发展，从单基因、单分子的检测到高通量检测技术快速融入医学实践，分子检测的能力不断加强。全外显子测序(whole exome sequencing, WES)和全基因组测序技术(whole genome sequencing, WGS)(以下统称为基因组测序)，使一次检测不再只是生成特定基因位点的序列信息，而是所有的转录序列(外显子)或全基因组序列信息，可以同时进行系列信息的读取和分析，对导致疾病的所有位点的基因突变平行研究，极大地提高了研究和研发效率。

不同的分子遗传检测技术各具优势，广泛应用在在研究和临床诊疗工作领域。如医学研究中的疾病机制(罕见疾病的分子特征探索和筛选)、疾病生物标记物、药物筛选(新药研发)药物基因组学等；临床诊疗工作中罕见遗传疾病的筛查和诊断，以及与肿瘤预后和用药选择相关的生物标记物检测等。自2007年直接面对消费者的基因检测(direct-to-consumer genetic tests，DTC gt)第一次商业化以来，其应用迅速增加；[1]DTC gt被欧洲科学院科学咨询委员会定义为在没有医疗保健专业人员的监督下直接向公众销售和市场化的基因检测，包括在柜台进行。[2]全球合作共享项目人类基因组计划不仅使研究数据共享发展迅速，DTC gt数据的共享也日益发展。23 and Me，Family Tree DNA或Ancestry.com等公司提供的DTC gt已经成为遗传数据的另一个主要来源。[3]

广义地说，所有的疾病都有一定的遗传物质基础。测序价格的下降，为在多种医疗情况使用测序创造了机会。有专家认为，临床医学中的遗传研究可能逐渐让位给基因组。[4-5]基因组时代分子遗传学具有优势，但是检测技术自身及其应用发展、社会相关领域的发展都促生一些新的法律和伦理问题，突出地表现为以下几个问题。

1 因组测序和偶然发现及其反馈

基因检测技术自身发展引起的首要新的法律和伦理问题是不确定意义突变(variants of uncertain significance，VUSs)和偶然发现(incidental findings，IFs)的披露两个相互关联的伦理和法律问题。偶然发现，也称继发性发现(secondary findings, SF)，是指在医学研究和临床诊疗安排的遗传检测中发现了与疾病本身或检测目的基因(target gene,TG)之外的遗传信息。[6]对于这些意外发现的披露之所以存在争议，原因在于WES和WGS等检测突变的不确定性。高通量检测技术及其分析虽然大大提高了疾病相关遗传异常信息的发现，降低了检测成本，有望促进基于人的遗传信息的临床诊疗服务。但我们知道，以WES和WGS为例，其检测技术虽然成熟，检测结果与人体实际存在结果仍有一定差异，全基因组测序技术不是万能的；强调WES或WGS使基因检测的成本降低是片面的，基因组分析的成本不仅仅是序列生成的成本，还包括数据分析的成本，还包括通过复制或使用独立的实验室方法验证结果的成本。

在能检测到的海量的基因序列信息中，目前我们能够解释和解读的遗传信息量极少，对这部分遗传信息的解释仍具有一定的不确定性。这些相关信息被分为两种：已知致病基因和预期致病基因。“基因序列变异是以前报道过的，也是引起这种疾病的一个公认原因”的被称为已知致病基因(Known Pathogenic，Kp)；“基因序列变异以前没有报道过，而是预期可能会引起这种疾病”的称为“预期致病”(Expected Pathogeni，Ep)。而且，因为医学发展有限，偶然发现信息即使能够明确病因，但临床上可能仍没有有效的干预或治疗方法。这种情况下，给接受检测者反馈或披露信息，特别是对一些到成人或老年时才发病的一些疾病信息，除了引起焦虑和绝望感，可能没有任何意义，这显然违反医学伦理学的受益原则。已知致病基因Kp的检测目前也有引起过度医疗问题的嫌疑。如乳腺癌筛查基因BRCA1&BRCA2，有家族性遗传倾向，基因检测对肿瘤风险预测的兴起，使为预防乳腺癌而行预防性乳腺切除手术的很多。事实上，乳腺癌的发生和发展是需要时间的，过早地切除乳腺对患者的生活包括婚姻都有不利影响，且浪费了卫生资源。

研究、临床诊疗和DTC gt商业检测领域，检测前后的咨询实践中都会面对不确定性突变和偶然信息披露有关类似问题——是否反馈或披露，以及反馈或披露的时间、内容、对象(如，是否反馈其家属)等。[7-9]这些问题在不同应用中略有不同，在临床诊疗中问题最复杂，在DTC gt中隐患更明显。医学研究中，研究的目的基因本身通常具有不确定性,虽涉及遗传信息的反馈问题，相关伦理审核和知情同意相对规范，通常做法是在知情同意书中明确不返回研究结果，除非是已经明确并有利于优化受试者的临床诊疗方案的信息。[10]遗传信息反馈问题在临床诊疗中相对复杂，需要区别对待。有些基因，作为临床检测的目的基因明确应用于临床诊疗，如一些单基因遗传疾病，已经成为临床诊疗常规或诊疗指南的一部分。这部分基因检测的结果或信息反馈，依照临床诊疗工作的相关法律法规履行告知等法定义务。检测结果及其解释适用相关法律法规和诊疗常规，如果对患者造成损害，需承担医疗损害侵权责任。偶然发现，与检测目的基因不同，临床上没有反馈或披露的法定义务。2013年，美国医学遗传学和基因组学学院(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)制定了相应的指南并定期更新，提出了基因组测序偶然发现咨询披露信息的最小清单。[6]建议对于确实有助于患者临床诊疗方案的制定，且有改善患者或其家人疾病预防或治疗干预手段的偶然发现，可以在知情同意的情况下向患者反馈，和或向家属披露。对一些特别的问题如，涉及未成年人的检测和信息返回,美国人类遗传学协会(American society of human genetics, ASHG)也提出建议。[11]对于偶然发现，总体原则是应该遵循隐私保护、知情同意和患者利益等伦理原则等。

对于偶然发现及其反馈和披露，需要强调的是应该重视基因遗传信息的不知情权和自主权。法律法规和管理、伦理审核等实践，之前我们都更多地关注接受检测者的知情同意权，忽视了接受检测者及其家属对于包括偶然发现在内的疾病相关遗传信息的不知情权。在医学研究和临床诊疗过程中，知情同意权、拒绝权和随时退出权利，以及不知情权加在一起本质是尊重自主权，即根据自己的真实意愿决定是否接受检测和选择有关基因检测和咨询的权利。尊重接受检测者的自主权，核心是知情同意权的履行无瑕疵。

2 联网与信息和数据安全

社会其他技术发展中，互联网对分子遗传学发展的影响巨大且具有双重性。基因组测序的序列信息是转化医学和精准医学的数据基础，对于个体来说，全基因组信息数据与健康体检档案和临床诊疗记录的共享和整合，是促进个性化预防和治疗的基础；对于医学研究来说，基因型和表型数据大规模的共享和整合，能够促进精准医学研究，探索疾病分子遗传机制和医药研发，研究领域的科学家迫切需要基因组测序信息的共享。互联网促进数据传送、共享和整合，促进了人类健康和医药研发，但互联网的互联互通也增加了个人遗传信息泄露和数据安全的隐患。

基因组测序使涉及隐私的信息提高到人体的全部遗传信息，利用目前可用的分析技术，结合检测特定的基因型和染色体核型，可以逆向识别个体。个人遗传信息一旦泄露，与个体的生活和工作等息息相关，使个人隐私问题更加突出。遗传信息泄露可能引起或面对在工作、保险过程的基因歧视。因此基因组测序数据的共享，需要处理好医学研究数据共享需求和保障被检测者隐私和个体、群体数据安全双重安全保障。美国在2008年制定了遗传信息不歧视法案(Genetic Information NonDiscrimination Act, GINA)。GINA被誉为“二十一世纪的第一份民权法案”，试图通过禁止雇主和保险公司从一开始就获得遗传信息来预防性地防止歧视。GINA明确的立法目标是:“充分保护公众不受歧视，减轻他们对歧视可能性的担忧，从而使个人能够利用基因测试、技术、研究和新疗法。”[12]全基因组测序检测不仅涉及个体损害潜在隐患，互联网的全球互通网络存在群体遗传资源的泄露隐患，大规模的群体测序遗传信息数据泄露，涉及国家安全。2017年12月28日，我国启动了十万人基因组计划,是我国在人类基因组研究领域实施的首个重大国家计划，也是目前世界最大规模的人类基因组计划。研究实施中保障原始数据安全，处理好数据共享和遗传资源管理之间的统一和矛盾关系是大规模研究面临的挑战。

3 DTC gt商业检测和知情同意

基因组测序技术的应用领域中，争议和隐患最大的是DTC gt商业检测，其面临的问题涉及个人隐私、数据安全、信息披露等，集中反映在知情同意。法律和伦理均要求接受检测者在检测前的知情同意过程中被充分告知，特别是不利和风险。对于基因组测序，告知内容不仅包括基因组测序检测和咨询的目的、功能，更应该充分告知上述技术和遗传信息解释方面的涉及的限制和缺陷。

DCT gt更多是追求市场推广和经济利益，网络宣传和检测前咨询中，公众——潜在的接受检测者更多获知的是进行基因检测的好处，很多公司把基因检测和基因组测序的好处夸大。DCT gt商业广告,引起消费者对基因测试的兴趣。但DTC gt公司向消费者提供的健康相关信息和遗传系谱测试信息的科学性和有效性引起争议。[13-14]2010年,美国食品和药品管理局(US food and drug administration,FDA)宣布对DTC gt进行管制，2015年2月,美国FDA只允许公司有限的DTC gt市场化。在澳大利亚虽然还没有对DTC gt进行管制，但澳大利亚国家卫生和医学研究委员会已经警告消费者对DTC gt应保持谨慎(澳大利亚国家卫生和医学研究委员会, 2012年)。目前，我国对医疗机构中(包括孕前&产前检查)的临床诊疗用基因检测管理严格规范，尚未允许WES和WGS应用在临床诊疗工作，但是DTC gt市场发展迅速，且对DTC gt的监管相对不足。

需要指出的是，我国现有法规或规章制度更多地规范基因检测和诊断的技术和实验室认证方面的规定和指南，如2010年国家卫计委修订并引发了《医疗机构临床基因扩增管理办法》(以下简称基因扩增管理办法)；制定了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》等。目前缺乏对商业检测基因检测行业准入、送检申请和结果解释和解读人员的资格要求等规定和要求。目前，部分机构分子遗传学基因检测技术的送检、结果解释和解读主要由一些生物信息学的专业技术人员担任。送检和结果解释和解读及其后续医疗支持、诊疗方案的制定等的主体，只能是具有执业医师资格的相关专业的临床医生。如同其他专科医生，需要进行专科技术培训，遗传学专业医师也需要进行分子遗传学、生物信息技术和分析的定期培训和专业水平提升；但检测机构及其检测技术和数据分析专业人员的工作类似于医疗机构检验科及其工作人员。实质上，目前检测机构出具的所谓研究报告更多只是数据，不是检测报告的结果，临床检查检测结果应该针对目的检测有具体的结论，或者结论是显而易见的。商业检测DTC gt推广的广告性质，信息和内容更多地强调甚至夸大误导基因检测的功能，给民众很多误导。一些DTC gt机构通过互联网或其他途径，在没有医生的咨询下，为消费者提供多种遗传图谱的商业检测，存在较大隐患。检测前的知情同意履行存在严重瑕疵，对基因检测技术上和结果认知和解释方面的限制和缺陷淡化，对目前临床诊疗发展的有限性和其有所不能告知不充分等。在此提示检测机构和接受检测者，在没有专门的法律法规的情况下，DTC gt分子遗传检测及咨询造成损害，适用民法总则和侵权责任法。接受检测者可以根据相关法律法规来维护自己的民事权益。

综上所述，分子遗传学在基因组时代获得前所未有的发展机会，提供疾病预测和预后预测能力，具有广阔的临床应用前景。基因组时代分子遗传学基因检测面临更大的伦理挑战，面临更多或更突出的法律和伦理问题。这些问题受基因组检测技术自身特点、限制和相关技术如互联网的发展等因素的影响，突出的是偶然发现及其反馈和披露、互联网引起的隐私和数据安全隐患。这些问题与其应用领域也密切相关，且互有交叉，既有相似性，但又各有特殊性。其中，在DTC GT商业市场的隐患最为明显。相关部门或组织应该制定监管规定和伦理指导原则，以规范相关服务和充分保障接受检测者的权益。

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