8-羟基脱氧鸟苷在妇科疾病中的研究进展

邱 月 安莉莎 曹小芳 杜 蒙 高 丹 张 辰 马 旭 综述 王启迪* 审校

1.北京协和医学院研究生院(100730)；2.国家卫生计生委科学技术研究所

妇科疾病指的是女性生殖系统疾病，主要包括阴道、子宫、输卵管、卵巢疾病等，是女性常见病、多发病。氧化应激是人体疾病、衰老和死亡的直接参与者，已成为癌症、心血管疾病、糖尿病等多种疾病的共同病因。研究认为多种妇科疾病的发生、发展与氧化应激存在密切的联系，因此对于氧化应激的深入研究有助于临床上更加有效地诊断、治疗妇科疾病。8-羟基脱氧鸟苷( 8-OHdG)作为最常见的氧化损伤标记物，用于氧化应激与病变的指标检测与机理分析，能够准确、直观地反映出整个机体的氧化损伤情况，对氧化应激相关疾病的诊断、治疗具有很大的参考价值。本文对8-羟基脱氧鸟苷在妇科疾病领域的相关研究进行综述。

1 8-OHdG的作用机理

8-OHdG是机体内的活性氧物质(ROS)介导的DNA氧化损伤产物，在ROS介导的DNA氧化损伤过程中，鸟苷是DNA核碱基中最易被氧化的碱基，羟基自由基和超氧阴离子会直接攻击DNA分子中鸟嘌呤碱基的第8位碳原子，从而生成氧化性加合物8-OHdG。因此，8-OHdG是被广泛认可的DNA氧化损伤的生物标志物之一[1-2]。8-OHdG现已被广泛地应用在实验研究和临床诊断中，参与氧化应激与病变的指标检测与机理分析，对心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病(帕金森病，阿尔茨海默氏症)、妇科疾病以及癌症的临床诊疗都具有极大的应用价值[2-3]。ROS介导的DNA氧化产物通常为代谢终产物，经尿液排出，不经其它途径代谢，并且8-OHdG的半衰期较长，因此检测8-OHdG水平能够直接反映出机体平均的氧化损伤情况。

2 氧化应激损伤与妇科疾病之间的关系

机体内的活性氧物质(ROS)对女性生殖系统生理过程具有重要的作用。ROS对卵母细胞成熟、卵巢类固醇激素的合成、排卵、胚胎种植、囊胚形成、黄体溶解和妊娠期黄体的维持都具有重要的调节作用[4]。有研究表明子宫内膜异位症患者组血清中ROS和NO水平要明显高于健康对照组，推测ROS和NO水平与子宫内膜异位症的发生、发展存在一定的相关性[5-6]。一些文献也报道了氧化应激与多囊卵巢综合征、子宫肌瘤、不孕症以及妊娠相关疾病的发生发展都具有密切的联系[7-9]。由此可见，氧化应激损伤可能是多种妇科疾病共有的病理学基础，对于氧化应激损伤的研究有助于临床上更加有效地诊断、治疗妇科疾病。

3 8-OHdG在妇科疾病中的研究进展

3.1 8-OHdG在多囊卵巢综合征中的研究进展

多囊卵巢综合征( PCOS)是育龄期妇女常见的一种高度异质性的内分泌异常疾病，患病率约为5%～10%，是造成妇女不孕的主要原因之一[10]。目前普遍认为PCOS与胰岛素抵抗、慢性炎症以及氧化应激都具有相关性，其中许多报道显示PCOS与氧化应激关系最为密切。丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等一些氧化应激指标在PCOS患者和正常人中存在明显的差异[11]。PCOS的患者通常表现为雌激素分泌过多，刺激细胞增殖，增加DNA复制差错的数量和非整倍体产生。有研究表明作为染色体损伤标志物的8-OHdG在 PCOS患者体内高表达可能会增加乳腺癌和卵巢癌的发生风险[12]。由此可见，高水平的8-OHdG与PCOS以及PCOS诱发的癌症的发生、发展具有相关性。但是，随着研究地不断深入，也有一些研究者提出了不同的观点。Sova等[13]首次报道了PCOS患者血清中8-OHdG表达发生下调，其认为低水平的8-OHdG反映出机体DNA氧化损伤修复能力的减弱，并且高ROS水平能够诱导抗氧化酶活性的增加，从而阻碍了ROS对DNA的作用，降低了8-OHdG的水平。此外，与8-OHdG密切相关的 DNA损伤修复酶8-氧基鸟嘌呤DNA糖基化酶1的功能异常可能也是造成PCOS患者8-OHdG水平降低的原因之一。综合上述文献报道可知，8-OHdG水平检测能够为PCOS的诊断提供一定的理论依据，但是还需要更加深入的研究来进一步确定PCOS 中8-OHdG表达调节的确切机制，以更好地了解8-OHdG对PCOS 疾病发生、发展的作用。

3.2 8-羟基脱氧鸟苷在盆腔器官脱垂中的研究进展

盆腔器官脱垂(POP)是指由于盆底支持结构的损伤、缺陷或功能异常导致的盆底功能障碍性疾病，其中最为突出的表现为子宫、阴道壁、膀胱、直肠等盆腔器官脱离正常解剖位置，其患病率约为2.9%-8.0%，是一种常见的妇科疾病[14-15]。有报道显示氧化应激相关基因对POP的发生、发展具有重要的作用[16]。李洋等[17]通过对39例POP患者子宫骶韧带组织中8-OHdG的表达水平进行检测，结果发现POP患者组8-OHdG水平高于正常对照组，并且随着疾病程度的不断加剧，8-OHdG水平呈逐渐升高趋势。KIM等[18]也在研究中发现POP患者子宫韧带内8-OHdG表达上调，POP患者子宫韧带内细胞凋亡率升高，细胞凋亡相关蛋白表达量增加。由此可见，氧化损伤引起的细胞凋亡可能参与了POP的发生与发展。POP的病因学研究结果显示妊娠及经阴道分娩过程中盆腔机械力的作用是导致POP的高危因素，可见机械力对POP起到重要的作用。赵杨等[19]研究发现加载不同程度的机械力可导致人宫旁韧带成纤维细胞内8-OHdG相对荧光强度上升，说明机械力诱导的氧化应激可能是POP的发病原因之一，但是还需要进行进一步的研究。

3.3 8-OHdG在子宫内膜异位症中的研究进展

子宫内膜异位症(EM)是指具有活性的子宫内膜组织异位到子宫腔以外部位表面生长，严重影响了卵巢、子宫、输卵管、子宫骶韧带以及卵巢窝等盆腔器官的正常功能，从而诱发包括痛经、慢性盆腔痛、不孕症等多种临床症状[20]。近年来有研究显示，EM发生、发展过程中存在氧化系统和抗氧化系统失衡，导致EM患者体内ROS堆积，而采用抗氧化治疗方法能够缓解氧化损伤，对EM的治疗起到积极的作用[21]。研究发现EM患者的8-OHdG水平明显增高，并且随着疾病程度的不断加剧，8-OHdG的水平增高趋势更加明显[22-23]。由于氧化应激损伤通常会诱导细胞凋亡，从而降低卵母细胞的质量并且损害子宫内膜容受性，因此，认为氧化应激损伤是造成EM相关不孕症的主要原因之一[24]。Tomofumi等[25]研究发现EM患者胚胎质量与8-OHdG水平呈负相关性，说明EM患者体内高水平的8-OHdG会损害卵母细胞的质量，从而降低患者生育质量。此外，有报道显示子宫内膜异位症和子宫内膜异位症相关的卵巢癌具有密切的生化联系[26]。研究显示，在34例子宫内膜异位症相关卵巢癌患者中，高水平的8-OHdG与患者较差的总生存期、无进展生存期以及铂类药物抵抗均有显著的相关性，提示8-OHdG具有作为子宫内膜异位症相关卵巢癌预后监测因子的潜在临床应用价值[27]。由此可见， 8-OHdG水平改变与EM以及EM相关疾病具有密切联系，但是8-OHdG在EM发生、发展过程中起到的作用尚未明确，还有待进一步的研究探索。

3.4 8-OHdG在子宫平滑肌瘤中的研究进展

子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)是妇女生殖道肿瘤最常见的类型。子宫肌瘤是由在子宫中产生的纤维组织组成的非癌性肿瘤。现代成像技术以及病理检测表明子宫肌瘤的发生率高达70%，表明子宫肌瘤比之前通过临床病例估算的更为普遍[28]。研究表明子宫肌瘤患者子宫纤维组织内，抗氧化修复系统功能增强，说明患者存在氧化应激损伤[29]。de Carvalho等[30]报道显示子宫肌瘤患者纤维组织DNA氧化损伤标志物8-OHdG的表达水平较正常组织升高了约15倍。Asare等[28]研究发现子宫肌瘤患者存在DNA氧化损伤， 8-OHdG水平与雌激素和孕酮水平呈负相关趋势，并且与子宫肌瘤患者的排卵期和黄体期具有密切联系。由此可见，DNA氧化损伤对子宫肌瘤进展具有重要的影响，而具体的致病机理还有待进一步研究。

3.5 8-OHdG在其他疾病中的研究进展

8-OHdG不仅与妇科疾病的研究密切相关，对产科疾病的相关诊断也起着重要的作用。有研究表明，在妊娠期糖尿病、先兆子痫疾病中，8-OHdG与疾病有显著的相关性，病例组的8-OHdG表达明显高于对照组[31-34]。此外，早产是导致新生儿发病和死亡的重要原因之一，严重危害婴幼儿的健康，相关文献表明8-OHdG具有作为孕妇早产预测因子的临床应用价值[35-36]。刘海霞[37]首次报道了在早产儿脑损伤患者血尿中8-OHdG表达显著升高，并且与新生儿神经行为测定评分呈负相关，因此该研究认为8-OHdG是诊断早产儿脑损伤的早期指标，氧化应激损伤可能是早产儿脑损伤的发病机制之一。近年来，随着对8-OHdG研究不断深入，有学者认为8-OHdG 浓度可反映出不明原因复发性流产患者体内氧化应激状态，并根据8-OHdG浓度可以对精子DNA氧化损伤程度进行准确评价，从而作为抗氧化治疗的理论依据，降低流产的发生[38]。

4 结语

综上所述，作为DNA氧化损伤重要标志物，8-OHdG在常见妇科疾病如：多囊卵巢综合征、盆腔器官脱垂、子宫内膜异位症以及子宫平滑肌瘤等多种妇产科疾病的发生、发展过程中具有重要的作用。对于8-OHdG是如何参与这些疾病的发生及是否可以作为治疗这些疾病的靶标，还有待更加深入的研究。可以肯定是，8-OHdG对于常见妇科疾病的临床诊断以及治疗方略的制定都具有潜在应用价值。8-OHdG已经在基础和临床医学研究中占有重要地位，并将继续成为现代医学研究的热点之一。

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