高截留量血液透析膜在多发性骨髓瘤肾病治疗中的应用进展

楚善霞 天津市东丽医院肾内科 （天津 300300）

内容提要： 多发性骨髓瘤肾病指的是浆细胞恶性增生性疾病，可侵犯骨髓，引起溶骨性病变，临床以骨痛、病理性骨折、出血倾向、反复感染、免疫球蛋白异常等为临床体征的肾功能损害。高截留量血液透析（HCO-HD）是临床新型血液透析技术，具有较好清除相对分子质量65000的物质。文章总结HCO-HD膜的特性与临床应用、多发性骨髓瘤肾病的病理机制及HCO-HD在多发性骨髓瘤肾病中的应用等现状，并以此展开分析，为临床提供参考。

多发性骨髓瘤肾病的病因在现阶段仍未完全阐明，在动物实验、临床观察等研究中表明可能与病毒感染、电离辐射、遗传因素、慢性抗原刺激等因素正相关[1]。除此外，近年来临床中发现C-myc基因重组、部分高水平H-ras基因蛋白产物淋巴因子，其中特别是白介素-6分泌的调节异常等直接或间接参与到本病的发生。本病的治疗中强调早期、有效地清除管型肾病的致病因素，以此改善患者肾功能及预后。高截留量血液透析（High Cut-Off Hemodialysis，HCO-HD）是一种近年来临床新型研制的血液净化治疗技术，特别在清除大分子中优势突出[2,3]。本文就当前多发性骨髓瘤肾病、HCOHD的基本现状，及HCO-HD在多发性骨髓瘤肾病的治疗应用展开分析，以期为临床业内同行提供参考。

1.多发性骨髓瘤肾病

1.1 多发性骨髓瘤肾病的基本概念

多发性骨髓瘤肾病以骨髓浆细胞为原发部位，引起该细胞异常增生。本病起病徐缓，早期可数月至数年无症状，仅可见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全，随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘综合征致肾功能衰竭。骨髓瘤肾病是本病的主要、严重并发症，超过50%多发性骨髓瘤肾病患者均以肾损害为临床首发症状表现，其中包括管型肾病、轻重链沉积病、免疫球蛋白轻链型肾淀粉样变性病等[4]。就临床确诊患者中，超过30%患者存在血肌酐水平异常升高，其中超过10%患者需接受透析治疗。

1.2 多发性骨髓瘤肾病的致病因素

依据血浆细胞生成率、肾脏的清除率决定，在正常人体中以天为单位，FLC产生的水平在500mg左右，但若在近曲小管被肾脏清除或代谢后，常见出现2～6h的半衰期。在多发性骨髓瘤肾病中，FLC表现的过渡生成已然超出近曲小管重吸收的限制量，由此可进入远端小管，对细胞造成直接损伤，形成管型，此时肾功能的恶化可进一步导致FLC清除半衰期延长，引起疾病的发生与进展[5]。

1.3 多发性骨髓瘤肾病预后

多发性骨髓瘤肾病随着近年来临床研究的不断进展，特别在近期透析治疗多发性骨髓瘤肾病的报道中，出现患者肾功能恢复较差的情况。其中部分需持续接受透析治疗者，其平均生存期均不足1年，较之多发性骨髓瘤肾病患者平均生存期44个月低。在近期的一项报道中数据显示，通过对30例多发性骨髓瘤肾病患者检测，其肾小球滤过率平均估算值在9.0mL/min，由于肾功能不一，其生存率同样存在差异性，其中肾功能恢复者，其生存期在42个月左右，而长期接受透析者其平均生存期在8.0个月[6]。因此，多发性骨髓瘤肾病的预后应强调临床积极治疗，将焦点更多重视在化疗药物与其他辅助治疗的合理选择中。

2.HCO-HD膜

2.1 HCO-HD膜特性

在健康人体中，其肾小球滤过膜主要通过相对分子质量65000物质。在近年来高通量透析膜对于分子截留量15000～20000的研究中显示，此类膜主要通过对β2微量蛋白清除，减少透析相关性淀粉样变的产生。但同时也指出，高通量透析膜对于其中大分子量物质清除效果不足，典型如炎性介质等，而此类毒素潴留可引起免疫应答机制的损伤与内皮功能的损害[7]。高通量透析膜可有效清除相对分子质量65000物质HCO-HD膜，受到了临床广泛关注。虽然现阶段对于HCO-HD膜并未确切定义，但公认指的是膜孔径0.008～0.01μm透析膜，是高通量膜孔径（0.003～0.006μm）3倍左右，随着膜孔径的进一步增加，导致HCO-HD膜体外截留量达到了相对分子质量100000，血液中则达到了50000～60000左右。虽然高截留量孔径不同，但分子截留量偏大的膜可存在“尾巴效应”，也就是类似白蛋白之类的必要蛋白异常丢失。现阶段临床研究偏多的HCP膜主要为1100透析膜，孔径在0.008μm左右，膜超滤系数在33mL/（mmHg·m2），筛选系数肌红蛋白0.9、β2微球蛋白1.0、白蛋白0.1。为便于大分子物质的清除，临床也研制出更大HCO-HD膜，即HCO-HD 2100型透析膜，可对相对分子质量45000物质予以清除，膜孔径在0.01μm左右[8]。

2.2 HCO-HD膜应用

HCO-HD膜在临床中可用于诸多疾病，如：①横纹肌溶解综合征：该病指的是一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道、膜能量供应的遗传性、获得性疾病引起的横纹肌损伤，对细胞膜完整性造成改变，包括肌红蛋白、小分子物质、肌酸激酶等在内的细胞内容物丢失，且患者多与急性肾功能衰竭、代谢紊乱合并。HCO-HD膜在治疗本病中，可有效、快速清除患者循环中肌红蛋白水平，清除率超过44mL/min，相较于高通量透析膜而言，明显更高。在近期的一项回顾性研究中指出，早期（确诊24h内）展开HCO-HD膜完成血液透析治疗，有助于降低患者并发症风险与病死率；②脓毒症：多由感染因素所致的全身炎症反应综合征，其中病情严重者可导致器官功能的障碍与循环障碍，多见于严重创伤、休克、感染、烧伤、外科手术等常见且严重的并发症。在既往也有研究证实了尿毒症是引起急性肾损伤患者预后、病死的主要危险因素。通过HCO-HD膜治疗可有效清除炎性因子，包括白介素6、8；③骨髓瘤肾病：上述以分析了本病的疾病病机，采用HCO-HD联合化疗方案，在临床中反应，可有效降低患者血清FLC水平，进一步促进其肾功能改善，减少患者死亡风险。

3.多发性骨髓瘤肾病的HCO-HD治疗

FLC是引起多发性骨髓瘤肾病的主要致病因素，但此蛋白在人体血管中分布较广，但从血浆置换予以FLC的清除，无法获得满意效果。在有关报道中反应，通过一次短时间治疗，FLC进而从血管外间隙转移至血管内间隙，虽在治疗早期获得一定程度的改善，但治疗后不久便可恢复到无治疗前水平，这边导致血浆置换对FLC的清除造成限制[9]。针对此，也有研究证实了，随着HCO-HD治疗时间的延长，对于血管外间隙转移到血管内间隙FLC清除效果更佳，如HCO-HD膜2100对于患者体内FLCκ链清除率超过97%，对于l链清除率超过95%。此外，值得注意的是，现阶段关于HCO-HD对FLC清除效果的研究以小样本居多，研究结果表明了HCOHD在治疗骨髓瘤肾病中确有较好效果，包括恢复患者肾功能、清除FLC、提升其生存率，特别在配合化疗治疗中，疗效更加突出。但国内对此仍处于研究阶段，投入临床应用案例较少，因此局限性颇高，对此仍需加大此方面的研究力度。

4.展望

HCO-HD是现代血液净化领域重要研究成果，特别在大分子物质清除中表现出可观的效果，有望进一步取代传统PE体外清除FLC的重要方法。现阶段对于HCO-HD在骨髓瘤肾病的循证医学证据尚存在不足，但现有研究已然表明了HCO-HD配合化疗利于恢复患者肾功能、延长患者生存时间、进一步提升其生活质量，因此这为HCO-HD在多发性骨髓瘤肾病的治疗提供了可行性依据，对此望临床重视，加大此方面的研究力度，以期为多发性骨髓瘤肾病患者提供更加安全、有效的治疗。