益生菌对肠道营养健康调控作用的研究进展

丁瑞雪，武俊瑞，岳喜庆，吴南，陶冬冰，洛雪，乌日娜

（1.沈阳农业大学食品学院，沈阳110866；2.中国科学院水生生物研究所,武汉430072）

0　引言

益生菌在人和动物肠道内，通过栖生、偏生、竞争或吞噬等复杂关系，改善宿主肠道微生物菌群的平衡进而发挥促进食物有益代谢、提高免疫力、防治代谢性疾病等作用[1]。

肠道是营养物质消化吸收的主要场所，同时肠道内栖生着数量大、种类多的菌群，这些菌群在肠道特有的环境条件下发挥着调控宿主营养代谢和促进黏膜免疫系统成熟的双重作用。近年来，随着宏基因组测序技术、转录组学、代谢组学等分子生物学技术的快速发展，有关益生菌、肠道菌群、肠道营养健康调控等方面的研究受到了《N ature》《Science》国际著名学术期刊的青睐，刷新和改变着人们对于生命健康原有的认知。本文对近年来国内外取得的最新研究成果进行了总结和归纳，以期为业内研究人员提供参考。

1　肠道菌群对宿主营养代谢的调控

肠道微生物从宿主肠道中摄取营养物质用于自身的组织更新，并且将不能利用的物质排出体外，这种形式在无形之中参与了宿主对营养物质的消化、吸收与代谢。多数研究表明，肠道菌群获取营养物质的途径是食物在胃和小肠内被降解后通过胃肠道上皮细胞基顶膜转运载体进入胃肠壁内，再通过基底膜转运载体转出，进入血液循环供肠道和其他组织利用。但是具体的营养物如何转运到细菌细胞的分子机制还不明确。2017年1月11日在《N ature》上发表的由纽卡斯尔大学Bert van den Berg教授和David Bo lam博士研究小组的最新研究结果表明，肠道菌群获取营养物的过程是通过细菌细胞膜中的由底物结合蛋白和通道形成转运蛋白组成的双组分复合物蛋白机器完成的，由此发现了营养物转运到肠道菌群细胞的分子机制[2]。

随着宿主营养物质营养代谢和肠道菌群关系方面的研究的不断深入，特别是在对宿主以及肠道菌群的基因组进行研究之后，发现肠道菌群主要通过参与宿主体内糖、蛋白质和脂肪等营养大分子物质的代谢，影响宿主对于营养物质的消化、代谢和吸收，进而调控宿主的营养水平、健康状况、免疫和肠脑神经系统。

1.1　肠道菌群对宿主糖类代谢的影响

肠道菌群最重要的代谢功能就是通过糖酵解途径、磷酸戊糖途径和糖类厌氧分解途径等进行糖类的代谢。宋楠等经过研究发现，CY 3G可部分改善AD小鼠认知障碍及脑糖代谢异常，并逆转由AD造成的小鼠肠道菌群比例失调所致的肠道微生态紊乱，保护肠粘膜细胞结构不被破坏[3]。由于碳代谢抑制现象，肠道微生物能够利用葡萄糖从而产生乳酸，降低了宿主对能量的吸收和利用。乳酸的产生也能促进肠道蠕动，减少营养物质在小肠内留存的时间，提高营养物质的转运速度[4]。Xu等人利用乳酸菌的代谢物乳酸（LA）对LPS刺激的大鼠肠道黏膜微血管内皮细胞进行处理，研究发现p65的蛋白水平降低，表明LA能够抑制N F-KB的活性[5]。

而宿主自身不能消化分解的糖类：食物中的抗性淀粉、低聚糖、非淀粉多糖和膳食纤维等进入人体后，不能在胃肠道酶的作用下消化吸收，而是进入结肠内转化分解为短链脂肪酸。SCFA能够调节宿主肠道菌群、改善肠道功能。Z imm er等发现胞外多糖在人体肠道内经过微生物的代谢产生有机酸，抑制肠道内的大肠埃希氏菌等有害菌的生长[6]。李圣杰等采用16S r RNA测序技术监测EPS对小鼠肠道菌群结构及多样性的作用，结果表明，EPS不仅能有效调节肠道菌群，还能够选择性促进或抑制肠道微生物的生长。提高肠道菌群中益生菌的含量和生物多样性[7]。另外，在细胞外层，乳酸菌胞外多糖和含有肽链取代基的多糖可以形成一种多糖外层，这种多糖外层具有黏附性，可与肠道黏液层进行接触，进而对肠道起到黏附作用[8]。

近期国外研究指出多酚物质也对肠道菌群平衡的调控起到一定的作用，能够刺激肠道菌群短链有机酸的产生，并且经过发酵的多酚促进了双歧杆菌的增殖，降低了厚壁菌门和拟杆菌门的比例[9]。同样，膳食纤维也是影响肠道菌群组成的一个重要因素。M ontagne等研究表明在特定环境中膳食纤维可使肠道肠杆菌数量减少，从而增进机体的健康成长，影响到肠道黏膜微生物的组成及多样性[10]。

1.2　肠道菌群对宿主蛋白质代谢的影响

在肠道代谢过程中,食物必需氨基酸可不同程度地被肠道组织利用。这些必需氨基酸，除了用于合成肠黏膜蛋白质外，还能够通过不同途径在肠上皮细胞内代谢。它们参与肠道内氨基酸、谷胱甘肽和多胺等多种生物活性物质的合成，从而对维持肠黏膜完整性和肠道功能都具有重要意义。He等通过代谢组学分析对饲喂L-精氨酸补充剂饲料对猪血清蛋白质代谢的影响，结果表明，饲料中精氨酸的添加使得猪体内脂肪积累降低，其肠道菌群种类发生改变[11]。赵宏丽等通过在基础日粮中添加瘤胃保护性精氨酸及氨甲酰谷氨酸可以维护肠道的屏障功能，在一定程度上促进肠道发育[12]。还有研究发现，IUGR会引起超早期断奶仔猪肠道黏膜发生炎症反应和肠道生长发育受限，亮氨酸可以有效缓解其肠道黏膜损伤，改善仔猪肠道的免疫功能[13]。

肠道组织是食物来源蛋氨酸代谢的主要场所，成人和仔猪摄入的蛋氨酸分别有33%和39%被肠道组织利用，其中大部分进行了分解代谢[14]。研究发现，在饲粮中添加额外的蛋氨酸类似物游离酸能显著改善仔猪的肠道形态和生长性能[15]。同样的，蛋氨酸类似物异丙酯可提高福建黄兔的屠宰率，改善小肠黏膜形态，增加肠道酶活性[16]。不仅如此，含硫氨基酸的主要代谢产物谷胱甘肽还可以促进肠道屏障功能的恢复。在提高猪的生长性能、维持猪的肠道健康等方面也有相关研究[17]。

1.3　肠道菌群对宿主脂肪代谢的影响

肠道菌群参与能量及脂类代谢，从而导致肝脏脂肪酸和甘油三酯的存储。肠道菌群通过上调胆固醇调节元件结合蛋白和碳水化合物反应元件结合蛋白m RNA的表达，诱导脂肪因子脂肪酸合成酶（FAS）、禁食诱导脂肪因子（FIAF）的产生，促进脂肪沉积，最终达到促进甘油三酯的沉积作用。黄鑫玮等人发现，壳寡糖可以降低动物血液中TG和TCH的含量，进而调节脂肪代谢，降低体内脂肪的沉积[18]。

肠道微生物可通过直接作用于肠道中的脂质，或者间接改变胆固醇或其衍生物如胆盐等过程，影响脂类的代谢。当脂肪水平升高时，血液中总胆固醇的浓度升高时，促使血液中高密度脂蛋白胆固醇的含量也增加，以调节血液中脂肪的代谢平衡。另外，吴娟娟等研究发现，饲喂乳酸杆菌和盲肠内容物显著提高了脂肪组织中THRSP、PPARγ基因的m RNA表达量，显著降低了空肠组织中FAS基因的m RNA表达量，结果表明，肠道菌群可调控脂肪代谢相关基因的表达，进而影响仔鸡脂类代谢[19]。还有研究表明，n-3 PUFA可抑制FAS的活性，从而减少脂肪合成，达到减肥的目的[20]。崔成釆集猪皮下脂肪和回肠粘膜，测定炎性因子基因和脂肪代谢相关基因的表达量，研究发现，硫酸粘杆菌素、芽孢杆菌可能通过影响猪肠道食糜和粘膜中硬壁菌、拟杆菌数量及丰度，从而影响猪脂肪代谢关键酶基因的表达，从而最终影响脂肪的沉积能力[21]。

1.4　肠道菌群对宿主免疫系统的调控

肠道是机体最大的免疫器官，据报道机体50%以上的淋巴组织分布于肠黏膜。肠道营养有助于维持肠黏膜细胞结构与功能的完整性，从而维护肠道粘膜屏障,，这对肠道菌群有免疫调节作用，也进一步的影响着人体的健康。

何彦坤等人对结直肠癌患者进行试验，研究发现，早期微生态肠内营养能够有效地对肠道菌群失调、术后免疫功能进行改善，从而促进胃肠道的恢复[22]。近期研究表明，谷氨酰胺对肠内营养免疫指标有统计学意义。陈静等研究发现，谷氨酰胺可显著改善老年胃肠道肿瘤患者术后的营养，增强患者的免疫功能[23]。还有研究者认为，肠道营养对血液中细胞因子水平和功能均有影响。刘遵莹等对雌性小鼠灌喂不同剂量L-茶氨酸，分析研究酶活性，结果表明L-茶氨酸可通过抑制炎性细胞因子表达水平、降低脂质过氧化程度和提高抗氧化能力来维护肠道组织形态与结构的完整性，并达到保护肠道的作用[24]。茹冬冬发现，免疫营养物质OKG强化的肠内营养可以增加脓毒症模型大鼠的肠道PP结及T、B细胞数目，改善其肠道上皮组织结构，增强其免疫功能[25]。此外，肠道微生物代谢产生的乳酸及短链脂肪酸能够降低肠道内的pH值，抑制了病原菌的入侵与发展，肠道微生物与宿主肠道免疫共同促进了肠道屏障的完整性[26]。

1.5　肠道营养对宿主肠脑神经系统的调控

近年来，关于肠道菌群参与宿主能量代谢、免疫调节等方面的功能已渐为人知，然而随着对肠道菌群功能的深入了解，发现肠道菌群的生理影响甚至已经参与脑功能和行为的调节。

神经内分泌系统是调节肠道组织以及整个机体组织营养物质代谢过程的核心环节，机体组织对营养物质的利用率所做出的反应均由神经内分泌系统调节。一个典型的例子就是肠源短链脂肪酸能够通过刺激中枢神经系统从而调节宿主的食欲[27]。

还有研究表明，双歧杆菌中含有乳糖酶，可将乳糖降解成葡萄糖、半乳糖。除了可以改善乳糖不耐症外，还可以代谢产生构成脑神经系统中脑苷脂的成分——半乳糖[28]。肠道微生物可以调节色氨酸代谢影响体内5-HT变化，代谢产物短链脂肪酸能够调节肠内分泌细胞分泌血清素，从而影响宿主的神经系统[29]。迷走神经有调节r-氨基丁酸、c-Fos蛋白、5-羟色胺等递质表达的能力，并能够将肠道菌群释放的信号分子传递入脑，实现对大脑功能及宿主焦虑抑郁样行为的调控[30]。由此可见，内分泌细胞能够调节各种肠道功能及肠脑神经递质的传递。

2　肠道菌群对人体健康的调控

近几年来，有关肠道菌群与人体生命健康关系以及通过调控肠道菌群来预防和治疗相关疾病等研究，已成为国内外相关学者的研究热点。据统计，《Nature》、《Science》和《Cell》三大杂志从2006年的7篇相关文章已经增加至2015年的52篇；2016年再次掀起肠道及肠道菌群研究热潮，《Nature》、《Science》杂志又相继有34篇高水平文章发表；2017年目前也有7篇文章发表。研究表明，肠道菌群分别与肥胖、高血压、心脑血管疾病、糖尿病、癌症、痛风、婴幼儿健康、长寿、抑郁症、关节炎等人体生命健康情况密切相关。

2.1　肠道菌群与肥胖

随着经济水平的发展和人们生活水平的提高，肥胖的发病率在世界范围内日益升高。据美国《华尔街日报》报道，中国的肥胖率急剧上升，3亿人“超重”，肥胖人数仅次于美国，因此如何控制肥胖是当今面临的重要社会问题之一。饮食和基因是影响肥胖发生的两大主要因素，饮食是机体维持代谢的能量来源，基因则决定食物的吸收率和基础代谢率。因此改变肠道菌群基因组成模式，对于肥胖控制具有更现实的意义。肠道菌群与肥胖的关系非常密切，通过改变肠道微生物组成来调节肠道菌群基因模式，达到肠道菌群转录组、蛋白质组和代谢组的改变[31]，进而调节宿主能量相关代谢并参与肥胖的发生和发展。肠道菌群能够抑制fiaf基因的表达，促进脂肪细胞中三酰甘油的储存[32]。Le等对于大量肠道微生物基因在不肥胖和肥胖的个体丹麦人之间的差异进行了描述。研究发现，低细菌基因丰度的个体要比高基因丰度的个体更容易发胖，说明他们具有与炎症相关的肠道微生物群[33]。赵立平教授发现如果从一个体重高达175 kg的重度肥胖患者肠道里分离到一个占绝对优势的致病菌阴沟肠杆菌B29，将其单独接种到无菌小鼠中，可以引起严重的肥胖表型，又通过服用益生菌调控肠道菌群使其体重下降了51.4 kg，研究表明，通过对粪便样品的元基因组学分析可以显著表征肠道菌群的功能基因组学特征，同时，还可以建立动物模型来研究肠道菌群与肥胖发生之间的关联性[34]。刘新彩利用PCR-DGGE及优势条带克隆测序等分子生物学技术，应用无菌C 57BL/6J小鼠建立哈萨克族肥胖儿童HFA动物模型，研究表明，肠道菌群与肥胖发生有直接关系[35]。

2.2　肠道菌群与高血压

中国慢性病前瞻性研究团队(CKB)研究者指出，高血压是造成中国人群早逝的主要原因。目前全国高血压患者人数已超过2亿，每年200万人的死亡与高血压有关。因此，预防与控制高血压及其相关疾病，已成为我国面临的重大卫生问题。近年来，国内外多从乳杆菌的方面调控肠道菌群对高血压的影响：

(1)国内有作者探索干酪乳杆菌抗高血压作用的活性成分[36]，结果表明灌喂LC 2W菌体可以显著降低SHR的收缩压，具有显著抗高血压的作用，还有研究显示乳酸菌产生的γ-氨基丁酸具有降低血压的功效。同时，益生菌能特异分解乳蛋白，产生具有抑制引起血压上升的酶活性的多肽，常期饮用含有这种活性多肽的酸奶有预防高血压的效果。

(2)副干酪乳杆菌是国外研究较多的一种益生乳酸菌,其广泛存在于传统的发酵乳制品和人体胃肠道内。佛罗里达大学研究人员改造了一类副干酪乳杆菌的微生物，它能够分泌特殊的蛋白质，通过进行动物性试验，表现出具有治疗高血压的作用[37]。

(3)植物乳杆菌是一种重要的益生乳酸菌，其降胆固醇的作用研究是目前国内外研究的一个热点领域。植物乳杆菌L01是从传统发酵酸菜中筛选分离获得的具有耐酸和耐胆盐特性的乳酸菌，并具有较好的胆盐水解酶活性[38]。为进一步研究其益生功能，张键等将植物乳杆菌L01以活菌制剂的形式灌服大鼠，测定其对高脂血症大鼠的降胆固醇作用，探讨植物乳杆菌调节大鼠脂类代谢的生理活性作用及其机制，结果表明，植物乳杆菌L01能够通过调节瘦素和胰岛素水平控制血脂水平调节，从而具有降低血脂中胆固醇的功效[39]。

2.3　肠道菌群与心脑血管疾病

近几年，心血管疾病死亡人数不断增加，预测到2030年中国心血管疾病患者将增加到2130万，可见心血管疾病是现在及将来很长一段时间人类必须面对的重大问题，而动脉粥样硬化正是其主要病理基础。肠道菌群的有效调节可能成为防治动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。

尹恝采用16S rRNA测序技术对颅内动脉粥样硬化性狭窄患者进行肠道微生物检测，结果表明，患者具有明显区别于正常对照的肠道菌群结构，其有害肠道菌含量增加，而部分重要有益菌属含量则显著下降[40]。Tang等在筛选血浆心血管疾病标记物时，发现胆碱、TM AO和betaine这三种物质在食物来源的磷脂酰胆碱代谢通路上，并且其代谢也依赖于肠道菌群的参与[41]。

2.4　肠道菌群与糖尿病

中国是糖尿病大国，截止到2016年发布的统计数据，中国糖尿病的发病率是9.4%，这一数据已经引起国内外的广泛关注。糖尿病已成为继癌症和心脑血管疾病之后的第三大疾病[42]。大量研究表明，糖尿病与患者肠道中微生物菌群的种类与数量存在一定的关系。正常人肠道中存在相当数量的益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等，而糖尿病患者体内的益生菌数量相比于正常人则明显减少，表明肠道益生菌的数量与血糖值负相关[43-45]。张弘超等采用拜糖平对糖尿病患者进行治疗时，发现患者肠道内的杆菌数量在不断减少，双歧杆菌和肠道杆菌却有所恢复，研究发现，糖尿病患者在患病期间的肠道内菌群存在失调的现象[46]。

还有研究表明，肠道微生物的性质与Ⅱ型糖尿病也有关联，Ⅱ型糖尿病患者约占总糖尿病患者的90%。动物实验结果显示,利用革兰阴性黏膜降解菌(AKK)直接干预Ⅱ型糖尿病小鼠可以产生显著的抗炎降糖效果[47]。徐锋通过检测正常人与Ⅱ型糖尿病患者肠道内菌群数量与类别，并采用统计学方法分析糖尿病与肠道微生态间的关系，从而能够为Ⅱ型糖尿病的检测、治疗提供一定的依据[48]。

2.5　肠道菌群与癌症

在中国，癌症已成为疾病死因之首，据统计，中国去年已有280多万人死于癌症。结直肠癌发病率已位居恶性肿瘤死因的第5位，这是近二三十年以来发病率上升最快的肿瘤之一。肠道菌群的变化影响环境化学物质在体内的分布，这在结肠癌方面已经间接得到了证实。

诸多研究证实，结肠癌人群与健康人群肠道微生物构成存在着差异，出现很明显的菌群失衡现象。阿孜尔古丽.阿布都克日木等利用16S rRNA-PCR-DGGE技术对维吾尔族结肠癌患者肠道菌群分布情况进行分析，测序结果显示优势乳酸杆菌量甚少，拟杆菌属、梭杆菌属数量则较多，结果表明，菌属比例的改变可能与结肠癌患者发病有一定的关系[49]。还有研究对结直肠癌和腺瘤性息肉病患者肠道菌群构成进行分析，结果发现患者肠道菌群多样性和优势菌群降低，但柔嫩梭菌和球形梭菌数量则明显增加，表明肠道菌群构成与结肠癌发病密切相关[50]。研究还发现，肠道菌群组成在肠息肉和结肠癌病人恶性转化发生前就已经发生改变，这表明肠道菌群结构组成的改变可能会对结肠癌的发生有促进作用[51]。

2.6　肠道菌群与痛风

痛风是一种富贵病，它与人们的生活方式息息相关。它是因嘌呤的代谢障碍，使尿酸累积而引起的疾病，嘌呤代谢又与肠道菌群密切相关。张和平利用454焦磷酸测序技术检测痛风患者和正常人粪便样品中细菌16S rRNA基因V1-V3区的多样性，研究发现，痛风患者肠道菌群的丰度明显偏低，表明痛风病人肠道菌群的失衡是由于条件致病菌的增加和抗炎症因子细菌的减少导致的[52]。

痛风通常是因血液中尿酸含量过高而引起的，其临床特点为高尿酸血症。随着人们饮食结构的改变和生活水平的提高，痛风和高尿酸血症的发病率逐年上升。玛依娜·卡哈尔等运用变形梯度凝胶电泳技术研究高尿酸血症组和正常组肠道菌群之间的差异，通过检测肠道细菌的总DNA，发现高尿酸组中毛螺旋菌科属、乳酸菌多于正常组，结果表明具有显著的统计学意义，且维吾尔族与汉族人肠道菌群分布也有一定的差异[53]。同时，王红坡等从肠道菌群的新的视角来探讨菊苣提取物的特点，研究表明，菊苣提取物对治疗高尿酸血症作用显著，可以有效地改善紊乱的肠道菌群，说明菊苣提取物可以通过调节肠道菌群来发挥治疗的作用[54]。

2.7　肠道菌群与婴幼儿健康

自20世纪70年代，随着科学家对肠道菌群研究的不断深入，发现婴幼儿肠道正常菌群结构的平衡、稳定和协调对其生长发育、消化吸收等方面起着重要作用。菌群的建立与演变是一个缓慢的动态过程，包括几个关键阶段，即菌群建立、哺乳、婴儿断奶。初步了解正常婴幼儿的肠道菌群,对进一步研究肠道菌群对婴幼儿肠道过敏性疾病的应用有着重要的作用。

婴幼儿肠道菌群的建立受到多种因素影响。因喂养方式的不同，肠道菌群的种类也有所不同。新生儿的肠道菌群主要来源于新生儿和母体之间的菌群交换[55]。婴儿在6周龄时，母乳喂养的婴儿双歧杆菌水平明显高于配方奶喂养婴儿，并且大便性状也优于配方奶喂养婴儿，更有效地避免了多种感染[56]。研究证实，相对于成年人，婴儿个体之间的肠道菌群差异性及其随时间变化产生的波动更加显著[57]，因此肠道菌群在维持婴儿肠道代谢平衡等方面所扮演的角色更为重要。

正常的菌群结构在人体消化、免疫和抗病等方面有着不可取代的作用[58]。0-3岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间窗，如果这一时期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，从而引起婴幼儿过敏性疾病[59]。近年来流行病学显示我国过敏性疾病的发病率在30%左右，从年龄层次的分布来看，儿童的发病率要高于成人。Kal-liom aki等对20例瑞典和24例爱沙尼亚儿童进行了为期1年的菌群测定，研究发现过敏的儿童双歧杆菌的数量低于正常儿童，表明肠道菌群结构的改变是引起食物过敏的重要因素[60]。Abraham sson等进行的研究发现特应性皮炎患儿在1个月时肠道菌群的多样性比正常儿童低很多，且拟杆菌也低于正常儿童，结果显示，儿童早期肠道菌群多样性的改变与特应性皮炎的发生有相关性[61]。Koenig等研究发现婴儿肠道微生物会随着机体的成熟，消化机能逐步完善，体内微生物种群会逐渐丰富[62]。婴儿直接口服益生菌可以快速恢复肠道菌群的失衡，同时也能缓解小肠炎症、降低患过敏性疾病的风险[63]。

2.8　肠道菌群与长寿

长寿几乎是世界各民族的追求，研究长寿老人肠道菌群的多样性,比较肠道微生物种群的差异,能够帮助我们更好的了解和提高人口健康老龄化。

近期，LiYing和阿肯色州大学的Zhao博士发表了一项新研究，在对长寿者的粪便样品移植到果蝇和其他动物模型中时，测试这些人的肠道菌群是否能够延长模型生物体的寿命。研究表明，动物模型的寿命变长，说明肠道菌群能够促进健康老龄化[64]。郭飞翔利用RT-PCR技术对巴马长寿村不同年龄人群肠道菌群的差异进行研究，结果发现长寿组肠道中的双歧杆菌数量显著高于老年组，且双歧杆菌的数量略高于拟杆菌的数量[65]。赵立平教授等近期在《自然通讯》杂志上发表了一篇文章，通过动物实验证实了节食长寿小鼠与这些小鼠肠内的微生物类型存在一定的关联。该研究利用高通量测序技术测定节食长寿小鼠肠内微生物，研究发现节食小鼠体内具有独特的有益细菌群，并且伴随着血清脂多糖，肠道微生物结合蛋白水平显著下降，这表明，节食的动物可以建立最佳的肠道菌群组合，反过来减少整体炎症可以改善健康、促进长寿[66]。

2.9　肠道菌群与抑郁症

抑郁症是一种常见的易复发的情感性的常见精神疾病，它已成为全球第四大疾病重大负担之一。预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心血管病的人类第二大疾病[67]。

近几年研究发现，肠道微生物群落与抑郁症的发生具有较大的相关性。肠道菌群在调节情绪及大脑活动方面扮演着重要的角色，主要通过脑、轴、神经递质等方面发挥作用[68-70]。然而，之前的研究大多都是通过动物实验获得的，因此进一步研究人类抑郁症肠道微生态的变化，将有助于我们更为深入的了解肠道微生物与抑郁症之间的关系。

蒋海寅通过焦磷酸测序方法分析了抑郁症患者和健康人肠道微生物群落的结构，同时探索了与抑郁症发生相关的重要微生物，研究发现，抑郁症患者与健康人群肠道微生态菌群结构存在明显的差异，与健康人群相比，抑郁症患者肠道菌群多样性指数显著增加[71]。崔心尧采用日本光冈法定性定量检测肠道中不同菌属的菌群值，研究发现，抑郁症人群肠道的乳杆菌和双歧杆菌数量显著降低，肠杆菌科及肠球菌细菌数量则显著增加，益生菌群与肠杆菌科结构发生的改变，能够推测出抑郁症的发生与肠－脑轴有关，通过使大脑情感中枢功能紊乱，从而导致肠道菌群微生态失衡[72]。卒中后抑郁症是近年来研究的热点，它是脑卒中后的常见并发症。范文涛利用R oche/454高通量测序对粪便标本中的16S RNAV 3区进行定性分析，研究发现，卒中后抑郁症患者肠道微生态环境中细菌群落的多样性与正常人群存在明显的差异性[73]。

2.10 肠道菌群与关节炎

近期的研究表明，菌群失调与类风湿关节炎发生的关系已得到证实。目前国际前沿研究显示，其作用机制可能是由肠道菌群失调导致的肠壁局部免疫失调。王守赟利用PCR-DGGE指纹图谱技术分析了健康人群、类风湿性关炎患者肠道菌群的变化，从而探讨了菌群失衡对类风湿关节炎发生的影响，为益生菌制剂的研发和类风湿关节炎的防治奠定基础[74]。现已有学者正实验用口服地衣芽孢杆菌胶囊的方式来改变肠道菌群分布，希望以此来改善类风湿关节炎的发生与发展[75]。

3　益生菌对人体营养健康的调控

随着肠道微生态学的发展，人们逐渐认识到益生菌对于维持人体及动物肠道菌群平衡发挥着重要作用。目前，已确定益生菌发挥功效的途径一方面是通过抑制致病菌的定植，从而达到调节人体肠道菌群的平衡；另一方面是通过分泌酶、产酸、调控激素来进一步的探讨益生菌对肠道菌群的调控。

3.1　益生菌通过影响致病菌定植对肠道菌群和人体健康进行调控

肠道定植的细菌数量是巨大的，肠道中定植的细菌约占人体总微生物量的78%，且肠道菌群是多样化的，益生菌通过在粘膜、皮肤等表面或细胞之间定值，从而形成生物屏障阻止病原微生物的入侵，提高了自然杀伤细胞的活性，增强肠道免疫球蛋白的分泌，达到了改善肠道屏障功能的目的[76]。

益生菌可与胃肠道的上皮细胞发生反应，进而抑制肠道致病菌的黏附和定植。妊娠期母亲的肠道菌群异常能够通过多种方式影响婴儿早期的菌群定植[77]。张水平教授等在研究陕西农村母乳喂养婴幼儿的肠道定植抗力状况时，发现有36.36%的婴幼儿肠道双歧杆菌与肠杆菌数量的比值小于1，结果表明，部分婴幼儿需要肠道菌群的调节，以提高其肠道菌群的定植抗力，促进婴幼儿的健康成长[78]。任大勇采用流式细胞术分析了受试乳酸菌在小鼠肠道中的定植与分布。结果表明，乳酸菌对肠道上皮细胞的黏附作用有助于肠道定植、增强乳酸菌与肠道细胞之间的信号交流、抑制病原菌在肠道的定植和提高机体免疫力的作用，因而乳酸菌的黏附性是评价其作为益生菌的重要标准[79]。

3.2　益生菌通过分泌酶对肠道菌群和人体健康进行调控

益生菌作为安全的菌珠，它有着非常好的营养学功能。首先它可以在肠道内释放各种酶，从而对消化过程起协同作用，并减缓部分肠道吸收不良的症状。比如活菌发酵乳含有的β-半乳糖苷酶可有效改善乳糖酶缺乏者的乳糖不耐受症[80]。同时益生菌在体内还可以产生各种消化酶，如芽孢杆菌[81]具有很强的蛋白酶、淀粉酶活性，可提高饲料转化率，促进动物生长和提高体质量。

国内外对鱼类消化道内产酶菌的研究有一些报道。Ghosh等研究发现，从鱼苗肠道分离出的芽饱杆菌不仅能够产生淀粉酶、纤维素酶而且对鱼苗吸收利用肠道中的营养物质起着重要作用[82]。郭双双等研究从健康鸡肠道中筛选出的菌株，通过诱变选育获得高产突变株JC 128产酶能力强、遗传稳定，能够对其胃肠耐受性和发酵条件进行研究，为动物益生菌饲料添加剂提供依据[83]。

3.3　益生菌通过产酸对肠道菌群和人体健康进行调控

肠道菌群还能产生某些抗菌物质，比如益生菌可以利用非消化的碳水化合物生成短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸。肠道黏膜可以很容易的吸收肠腔中这3种主要的短链脂肪酸，影响结肠代谢，在上皮细胞代谢中具有重要意义[84]。

孔璐等利用健康成人粪便提取物，在体外模拟膳食纤维肠道发酵产生短链脂肪酸的情况，结果表明，益生菌可以影响肠道发酵产酸模式，并且不同的益生菌对产酸模式各不相同[85]。Tabasco等人分别用嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌发酵葡萄糖、乳糖和低聚果糖，发现益生菌能够发酵这3种糖类产酸，并且乳双歧杆菌发酵低聚果糖时生成乙酸的量最多[86]。不仅如此，丙酸和乙酸都可为宿主提供可利用的能量储备，同时丙酸还能降低血浆和肝脏胆固醇的水平。因此，短链脂肪酸可以增加自然杀伤细胞活性，促进IgA的分泌。其中丁酸可在结肠癌细胞系中作为一种细胞因子的抑制剂诱导NF-KB转录因子的表达，对预防结肠癌的发生具有重要的作用[87]。研究发现，长期肠内营养患者的粪便中，丁酸含量明显低于健康人的水平。Ling等研究表明，丁酸梭菌可以减少小鼠腹泻，促进肠道组织修复，降低肠道通透性[88]。

3.4　益生菌通过调控激素对肠道菌群和人体健康的影响

激素音译为荷尔蒙，它是通过调节组织细胞各种的代谢活动来影响人体的生理活动。牛津大学菲利普斯柏奈特指出，人体所释放的压力荷尔蒙主要来自于肾上腺，对益生菌的摄取有助调节部分压力荷尔蒙，能够有效改善精神的健康。

近年来，雌激素代谢紊乱而引起的女性健康问题受到可国内外学者的广泛关注。凌宗欣等在研究肠道微生物及其多样性对女性雌激素代谢及其代谢产物的影响时，发现经过益生菌干预后，肠道菌群结构具有明显的改善[89-90]。促肾上腺皮质激素释放因子(CR F)是应激反应系统中重要的效应因子，在应激所导致的胃肠道疾病中发挥重要作用[91]。最新研究表明脑－胃肠交互作用可能加重包括肠易激综合征在内的肠道疾病，特别是应激时可产生阻止炎性体发挥作用的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，能够显著的提高益生菌的作用效果，而益生菌通过逆转对炎性体的抑制也可阻止应激所造成的影响[92]。陈旻远等研究了双歧杆菌在胃癌术后的应用对于肠道菌群及血清促肾上腺皮质激素表达的影响。研究表明，CRF可通过与相应的受体结合增加胃肠动力和对内脏敏感性，增加结肠渗透率加速炎症过程[93-94]。同时谭婷婷的研究显示，治疗组与对照组治疗后的血清CRF表达量明显低于治疗前，说明双歧杆菌可能间接调控CRF的表达，通过保护肠上皮的完整性来增强肠道的屏障功能[95]。

3.5　其他调控

石梦玄等建立了小鼠溃疡性结肠炎模型，试验观察到动物双歧杆菌A 6对小鼠肠道黏膜组织损伤具有预防和缓解作用，并且对小鼠肠黏膜免疫系统平衡和肠道菌群具有促进作用，从分子水平上阐明了益生菌具有改善肠道黏膜损伤机制的功效[96]。王然等利用定量PCR技术研究干酪乳杆菌L9在公共假期期间对健康人群肠道菌群的调节和肠道健康改善作用，研究表明，饮用L9利于软便的产生，具有调节肠道菌群，改善肠道健康的作用[97]。

最新研究还发现益生菌能够缩短感冒和流感的发病时间。科汉森公司针对1104位成年人进行研究，发现接种流感疫苗的对象在饮用含有益生菌配料的牛奶（副干酪乳酸杆菌亚种Paracasei 431或者干酪乳杆菌431）后，上呼吸道疾病症状持续时间明显缩短[98]。

4　展望

益生菌的影响根据不同的益生菌菌株、配方、剂量和对象而异。因此，需要更深度控制的研究和临床实验来确立特殊疗效的剂量。益生菌的种类有很多，而每一种益生菌都值得深入探讨。针对于肠道中微生物群的结构和活动、肠道中微生物的功能性相互作用以及微生物和宿主细胞间关系的进一步研究，是未来有关益生菌研究的更深层次。同时，目前肠道菌群更多的作用机制还都只是推测，需要我们更加深入的研究和探讨，获取最新知识来理解益生菌对人体及动物肠道微生物群的调节功能，精确的阐明潜在机理，这将会有助于对其作用机制的更好研究。

除了探索益生菌潜在的健康功效以外，在农业以及医疗上都是不可或缺的基本原料。益生菌的生长周期是现今产业上的一大利器，实现了未来医疗产品和农业用品上的量产化，更将产品开发推向更高的境界。将益生菌有效地运送到人体内、胶囊中甚至是一些发酵乳饮品，都将会成为今后研究益生菌产品的主要方向。据预测：未来的7～8年，中国的益生菌产业将会有一个较快的发展，微生态产业的发展将会具有更大的空间和前景。

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