利培酮合并丁螺环酮治疗精神分裂症阴性症状的疗效及安全性

王海龙 梁瑞华 刘丽华（通讯作者）

（1甘肃省白银市（平川区）精神卫生中心 甘肃 白银 730913）

（2青岛市精神卫生中心 山东 青岛 266034）

精神分裂症是由遗传、发育和环境等诸多因素促发的精神疾病，其核心特征包括阳性症状、阴性症状及认知受损。其中阴性症状往往慢性迁延，是目前精神分裂症治疗所面临的主要难点之一[1]。故本研究探讨丁螺环酮在精神分裂症阴性症状辅助治疗的疗效及安全性。

1.对象和方法

1.1 对象

研究对象为2016年1月至2017年1月在我院的住院患者。入组标准：（1）符合符合《国际精神与行为障碍分类》第10版（ICD-10）精神分裂症的诊断标准；（2）年龄在18～60岁之间；（3）受试者入组前至少7天未用过抗精神病药物；（4）受试者或其合法代理人签署知情同意书。排除标准：严重器质性疾病者、精神活性物质滥用或依赖者、妊娠或哺乳妇女及有严重的攻击行为或自杀企图者。本研究采用随机入组方式，共纳入65例患者，研究组（利培酮合并丁螺环酮）32例，对照组（利培酮）33例。其中：（1）研究组：男性17例，女性15例，年龄21～53岁，平均年龄（35.70±7.45）岁，平均病程（11.21±5.78）年；（2）对照组：男性18例，女性15例，平均年龄（34.21±7.62）岁，平均病程（10.87±7.62）年。两组在年龄、性别、婚姻状况、受教育水平、病程等人口学特征比较，差异无统计学意义（P＞O.05）。

1.2 治疗方法

两组患者均给予利培酮口崩片（齐鲁制药）统治疗。药物起始剂量为2mg/d,一周内渐加至4～6mg/d,对照组仅给予利培酮系统治疗，研究组在利培酮治疗基础上合并丁螺环酮（江苏恩华）治疗，丁螺环酮起始剂量为15mg/d，一周内加至30mg/d。失眠者可用氯硝西泮助眠，出现椎体外系副反应可用苯海索对抗，合并药物要做好记录。

1.3 评估工具

疗效评估采用阳性与阴性症状量表（PANSS），并记录药物不良反应，分别于治疗前、治疗4周末、治疗8周末及治疗12周末由两名精神科医生进行评估。对评估者进行量表的一致性培训，kappa=0.88。在治疗前、治疗4周末、治疗8周末及治疗12周末均进行血常规、生化、心电图检查。

1.4 统计学方法

所有资料均采用SPSS 13.0统计软件处理，计量资料治疗前后对照采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验。所有统计检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计意义。

2.结果

2.1 两组治疗前后各时点PANSS总分与阴性因子总分比较

如表1所示，两组患者治疗前及治疗4周末,PANSS总分及阴性因子分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组治疗8周末、12周末PANSS总分及阴性因子分较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后各时点PANSS总分与阴性因子总分比较（±s）

表1 两组治疗前后各时点PANSS总分与阴性因子总分比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 治疗前 治疗4周末 治疗8周末 治疗12周末研究组（n=32）PANSS 总分 80.31±7.25 73.57±6.35 60.52±6.42* 50.21±5.65*阴性因子分 33.58±3.17 27.18±3.34 18.54±3.89* 15.79±4.54*对照组（n=33）PANSS 总分 81.62±6.56 75.23±7.37 70.45±7.57 65.21±8.25阴性因子分 32.96±1.98 29.13±2.51 25.76±2.84 22.31±2.13

2.2 两组治疗后不良反应比较

研究组视物模糊1例（3.13%）、食欲不振1例（3.13%）、肝功能异常1例（3.13%）、椎体外系反应2例（6.25%）。对照组视物模糊1例（3.03%）、食欲不振1例（3.03%）、肝功能异常1例（3.03%）、椎体外系反应3例（9.09%）。以上不良反应均为轻度，对治疗无影响。

3.讨论

临床中我们发现，目前常用的抗精神病药物对精神分裂症阴性症状的改善尚不理想。本研究发现，经过12周的治疗，利培酮合并丁螺环酮能够显著改善精神分裂症患者的阴性症状，对阴性症状的治疗有增效作用，与国内外研究一致[2-3]。有研究[4]发现精神分裂症额叶皮质多巴胺功能减退与阴性症状有关。而5-羟色胺（5-HT）受体激动剂能够促进前额叶皮质DA的释放[5]。丁螺环酮是5-HT1A受体激动剂，突触前膜D2受体拮抗剂，通过对大脑前额叶皮质的刺激，使中脑皮质通路末端活化以及增加DA释放，从而改善阴性症状[6]。

本研究发现，研究组患者治疗8周后，其阴性症状的评分才明显低于对照组。这提示我们，丁螺环酮辅助治疗并不能快速改善精神分裂症患者的阴性症状，或者说丁螺环酮辅助治疗并不能缩短治疗阴性症状的起效时间。阴性症状的治疗起效慢，这也提示我们，对精神分裂症的阴性症状的治疗要有耐心。

本研究发现，两组患者的药物不良反应比较无明显差异。其中视物模糊、食欲不振、肝功能异常患者均为轻度，且均出现在治疗早期，未做特殊处理后自行缓解。椎体外系反应患者给于苯海索对抗。通过本研究发现，利培酮联合丁螺环酮治疗精神分裂症安全性及耐受性较好。

综上所述，利培酮联合丁螺环酮治疗精神分裂症阴性症状疗效确切，未增加药物的不良反应，值得推广。本研究样本量较少，需继续扩大样本量。

[1] Kurtz MM,Moberg PJ,Ragland JD,et al.Symptoms versus neurocognitive test performance as predictors of psychosocial status in schizophrenia:a 1-and 4-year prospective study[J].Schizophr Bull,2005,31（1）:167-174.

[2] Sheikhmoonesi F,Zarghami M,Bahari Saravi SF,et al.A tripleblinded,randomized,placebo-controlled trial to examine the efficacy of buspirone added to typical antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J].J Res Med Sci,2015, 20（2）:140-145.

[3]穆慧，韩翠萍.利培酮联合丁螺环酮对精神分裂症阴性正在的疗效[J].四川精神卫生，2014，27（2）：164-165.

[4]王中刚.精神分裂症阴性症状治疗的研究进展[J].国际精神病学杂志，2011,38（1）：48-51.

[5] Ichikawa J,Ishii H,Bonaccorso S,et al.5-HT（2A） and D（2） receptor blockade increases cortical DA release via 5-HT（1A） receptor activation:a possible mechanism of atypical antipsychotic-induced cortical dopamine release[J].J Neurochem,2001,76（5）:1521-1531.

[6] Celada P,Bortolozzi A,Artigas F.Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research[J].CNS Drugs,2013,27（9）:703-716.