中枢尼古丁乙酰胆碱受体与中枢神经系统病变相关性

朱洲海 夭建华 白 洁 张娴文

(云南中烟工业有限责任公司，云南 昆明 650106)

尼古丁乙酰胆碱受体(nARhR)在中枢神经系统广泛表达，内源性乙酰胆碱和外源性尼古丁可作用于该受体，从而调节脑活性和生理功能。中枢的尼古丁受体激活后诱导神经营养因子的表达增加，激活细胞内信号传导途径，抑制炎症反应，从而保护神经元免于损伤，在抵抗帕金森病(PD)、改善认知功能等中起重要作用。本文对中枢型尼古丁受体的结构、分布及其与中枢神经系统疾病的相关性进行综述。

1 nAChR的结构与分类

nAChR是细胞膜上的五亚基配体门控离子通道受体，可被乙酰胆碱和尼古丁激活，激活后的nAChR导致Na+、K+和Ca2+等离子流通〔1〕。nAChR分为中枢型和外周型，中枢型nAChR包括脑的nAChR和神经节的nAChR。目前认为，中枢型nAChR至少含有α2～10，β2～4 12种亚单位，每种亚单位由不同的基因编码，这些亚单位的不同组合表现出不同的药理学和生理学特征。因此，当不同的nAChR亚型与相同配体结合时可表现出不一样的亲和力及离子通透性。nAChR上的α亚单位是激动剂的结合部位，β亚基为结构亚基，维持受体结构稳定性。nAChR分布在突触前和突触后，突触前nAChR激活后，Na+的内流使膜去极化，从而开放电压门控Ca2+通道，属于正反馈调节〔2〕。在中枢神经系统中分布最多的是α4β2 nAChR和α7 nAChR两种受体亚型，其中α4β2 nAChR几乎在整个神经系统都有分布，而α7 nAChR亚型只在大脑皮层、下丘脑、海马及一些脑干核团中分布较多〔3〕。α7 nAChR在海马和皮层神经元表达，在记忆的形成中起重要作用。α7 nAChR作为突触后受体介导了神经递质传递，也可作为突触前调质调节神经递质的释放如谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、去甲肾上腺素〔4〕。

2 nAChR与神经营养因子

nAChR的激活可诱导神经营养因子的表达，研究发现，尼古丁和nAChR激动剂可增加大脑及纹状体中多巴胺(DA)能神经元的脑源性神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)-2和神经生长因子(NGF)的mRNA和蛋白表达水平，进而对黑质纹状体神经元起保护作用。体外培养的DA能神经元和小鼠黑质，DA D3 受体 (D3R)可与nAChR的β2亚基结合，形成D3R-nAChR复合物，对DA神经元发挥神经营养作用，从而产生神经保护作用〔5〕。

3 nAChR与神经炎症反应

α7 nAChR可通过酪氨酸激酶(JAK)/信号转导及转录激活因子 (STAT) 和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/ 蛋白激酶B(PKB)信号通路，促进小胶质细胞向M2型转变，抑制炎症因子白细胞介素(IL)-1和IL-6的升高，促进抗炎因子IL-4和IL-10的表达，减轻脂多糖(LPS)诱导的炎症反应，产生脑保护作用。研究表明尼古丁通过激活α7 nAChR抑制LPS诱导的核转录因子(NF)-κB、IL-1β、一氧化氮合成酶(NOS)、Toll样受体(TLR)4 mRNA表达水平〔6〕。在原代培养的小胶质细胞，α7 nAChR可抑制LPS诱导的质子电流，进而抑制炎症反应〔7〕。α7 nAChR还可通过Akt / NF-κB信号通路通抑制LPS诱导的炎症因子IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达〔8〕。研究发现，激活α7 nAChR 能降低LPS诱导小鼠海马区的NF-κB和CD11b基因表达与小胶质细胞活化，减轻小鼠的痛觉过敏和刺激性疼痛〔9〕。

4 nAChR与PD

研究表明，nAChRs与PD相关，nAChRs激活后引起细胞内信号传导途径激活，起到神经保护作用，例如尼古丁和其他nAChR激动剂通过激活α4β2 nAChR、α6β2 nAChR和α7 nAChR，抑制DA能神经元损伤，从而减轻或阻止PD的发生发展〔10〕。还有研究表明，激活β2 nAChR和α7 nAChR可降低6 -羟基多巴胺(6-OHDA)，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)，鱼藤酮，百草枯，冰毒，谷氨酸对小鼠、大鼠和灵长类动物的神经元损伤〔11〕，选择性α7mAchR拮抗剂或siRNAα7 nAChR敲降可增加1-甲基-4-苯基 (MPP+)所致SH-SY5Y细胞的毒性作用。内源性α7 nAChR可通过Wnt /β-catenin信号通路保护DA能神经元，而α7 nAChR基因敲除小鼠表现严重运动障碍和DA能神经元丢失及纹状体DA的释放减少〔11〕。nAchR激动剂可增加nAchR离子通道对Ca2+的通透性，从而激活蛋白激酶(PK)C、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ，促进中脑DA能神经元的存活，在α7 nAChR缺失或突变小鼠中，尼古丁通过Ca2+/CaM/PI3K信号通路的神经元保护作用则被抑制〔12〕。尼古丁可通过α7 nAChR/PI3K/Trx-1抑制DA能神经元中内质网应激(ERS)和未折叠蛋白反应(UPR)，抑制MPTP所致的DA能神经元酪氨酸羟化酶(TH)表达降低，改善MPTP引起的小鼠运动障碍和肢体损伤〔13,14〕。

5 α7 nAChR与认知障碍

最近的研究表明，α7nAChR缺失的小鼠可导致记忆障碍，α7 nAChR 的激动剂和阳性变构调节剂可以作为认知障碍的治疗靶点〔4〕。研究表明，电针刺激可上调大鼠海马中α7 nAChR表达 ，降低炎症介质TNF-α和IL-1β的表达，改善手术后大鼠认知障碍的学习和记忆能力〔15〕。

6 nAChR与阿尔茨海默病(AD)

研究证实，α7 nAChRs缺失可以改善AD模型小鼠认知缺陷和突触病变〔16〕，α7 nAChRs的激动剂尼古丁及衍生物通过抗感染、抑制异常蛋白聚集及改善突触的功能从而抑制AD的发展〔17〕。β-淀粉样蛋白(Aβ)40可以通过抑制α7 nAChRs的下游信号通路ERK1/2，抑制α7 nAChRs的神经保护作用〔18〕。nAChR受体的拮抗剂可阻断加兰他敏抑制Aβ的毒性作用〔19〕。尼古丁可以通过α7 nAChR/Wnt/β-catenin通路减少神经干细胞的受损，增强AD的治疗效果〔20〕。

7 α7 nAChR 与抑郁行为

海马区的α7 nAChR的表达与小鼠的抑郁行为有关，且与性别有关〔21〕。有研究报道，尼古丁或尼古丁受体激动剂可以改善抑郁行为和情绪低落〔22〕。在嗅觉切除的大鼠抑郁模型中,知母皂苷元可以通过增加 α4 nAChR和α7 nAChR在海马的表达改善抑郁症状〔23〕。然而，有研究报道在 α7 nAChR敲除小鼠中BDNF/TrκB信号通路增强，从而抵抗抑郁样行为〔24〕。此外，有研究报道nAChR多种受体与抑郁行为有关，而降低 β2 nAChRs 可以改变抑郁样行为〔25〕。

综上，nAChRs在中枢神经系统广泛分布，而激活中枢nAchR可增加神经营养因子的表达，激活细胞内信号传导通路，降低神经炎症，保护神经元，促进DA释放，从而抑制PD，改善认知功能，减少抑郁行为，因此，中枢nAChRs可以成为治疗中枢神经系统疾病的靶点。

1van der Zanden EP,Hilbers FW,Verseijden C,etal.Nicotinic acetylcholine receptor expression and susceptibility to cholinergic immunomodulation in human monocytes of smoking individuals〔J〕.Neuroimmunomodulation,2012;19(4):255-65.

2Kirsch GE,Fedorov NB,Kuryshev YA,etal.Electrophysiology-Based Assays to detect subtype-selective modulation of human nicotinic acetylcholine receptors〔J〕.Assay Drug Dev Technol,2016;14(6):333-44.

3Wang J,Lindstrom J.Orthosteric and allosteric potentiation of heteromeric neuronal nicotinic acetylcholine receptors〔J〕.Br J Pharmacol,2017;15:1-17.

4Baranowska U,Wisniewska RJ.The α7-nACh nicotinic receptor and its role in memory and selected diseases of the central nervous system〔J〕.Postepy Hig Med Dosw (Online),2017;71:633-48.

5Bontempi L,Savoia P,Bono F,etal.Dopamine D3 and acetylcholine nicotinic receptor heteromerization in midbrain dopamine neurons:Relevance for neuroplasticity〔J〕.Eur Neuropsychopharmacol,2017;27(4):313-24.

6Cafe-Mendes CC,Garay-Malpartida HM,Malta MB,etal.Chronic nicotine treatment decreases LPS signaling through NF-kappaB and TLR-4 modulation in the hippocampus〔J〕.Neurosci Lett,2017;636:218-24.

7Noda M,Kobayashi AI.Nicotine inhibits activation of microglial proton currents via interactions with alpha7 acetylcholine receptors〔J〕.J Physiol Sci,2017;67(1):235-45.

8Yue Y,Liu R,Cheng W,etal.GTS-21 attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory cytokine production in vitro by modulating the Akt and NF-kappaB signaling pathway through the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor〔J〕.Int Immunopharmacol,2015;29(2):504-12.

9Abbas M,Alzarea S,Papke RL,etal.The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor positive allosteric modulator attenuates lipopolysaccharide-induced activation of hippocampal IkappaB and CD11b gene expression in mice〔J〕.Drug Discov Ther,2017;11(4):206-11.

10Perez XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinson′s Disease〔J〕.Neuropsychol Rev,2015;25(4):371-83.

11Liu Y,Hao S,Yang B,etal.Wnt/beta-catenin signaling plays an essential role in alpha7 nicotinic receptor-mediated neuroprotection of dopaminergic neurons in a mouse Parkinson′s disease model〔J〕.Biochem Pharmacol,2017;140:115-23.

12Quik M,Zhang D,McGregor M,etal.Alpha7 nicotinic receptors as therapeutic targets for Parkinson′s disease〔J〕.Biochem Pharmacol,2015;97(4):399-407.

13Cai Y,Zhang X,Zhou X,etal.Nicotine suppresses the neurotoxicity by MPP+/MPTP through activating alpha7nAChR/PI3K/Trx-1 and suppressing ER stress〔J〕.Neurotoxicology,2017;59(1):49-55.

14Srinivasan R,Henley BM,Henderson BJ,etal.Smoking-Relevant Nicotine Concentration Attenuates the Unfolded Protein Response in Dopaminergic Neurons〔J〕.J Neurosci,2016;36(1):65-79.

15Liu PR,Zhou Y,Zhang Y,etal.Electroacupuncture alleviates surgery-induced cognitive dysfunction by increasing alpha7-nAChR expression and inhibiting inflammatory pathway in aged rats〔J〕.Neurosci Lett,2017;659(1):1-6.

16Dziewczapolski G,Glogowski CM,Masliah E,etal.Deletion of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor gene improves cognitive deficits and synaptic pathology in a mouse model of Alzheimer′s disease〔J〕.J Neurosci,2009;29(27):8805-15.

17Echeverria V,Yarkov A,Aliev G.Positive modulators of the alpha7 nicotinic receptor against neuroinflammation and cognitive impairment in Alzheimer′s disease〔J〕.Prog Neurobiol,2016;144(1):142-57.

18Ju Y,Asahi T,Sawamura N.Arctic Abeta40 blocks the nicotine-induced neuroprotective effect of CHRNA7 by inhibiting the ERK1/2 pathway in human neuroblastoma cells〔J〕.Neurochem Int,2017;110(1):49-56.

19Zhang Y,Zhao L,Wu Z,etal.Galantamine alleviates senescence of U87 cells induced by beta-amyloid through decreasing ROS production〔J〕.Neurosci Lett,2017;653(1):183-8.

20Jiang DQ,Wei MD,Wang KW,etal.Nicotine contributes to the neural stem cells fate against toxicity of microglial-derived factors induced by Abeta via the Wnt/beta-catenin pathway〔J〕.Int J Neurosci,2016;126(3):257-68.

21Gandelman JA,Newhouse P,Taylor WD.Nicotine and networks:Potential for enhancement of mood and cognition in late-life depression〔J〕.Neurosci Biobehav Rev,2018;84:289-98.

22Mineur YS,Mose TN,Blakeman S,etal.Hippocampal α7 nicotinic ACh receptors contribute to modulation of depression-like behaviour in C57BL/6J mice〔J〕.Br J Pharmacol,2017;〔Epub ahead of print〕.

23Feng B,Zhao XY,Song YZ,etal.Sarsasapogenin reverses depressive-like behaviors and nicotinic acetylcholine receptors induced by olfactory bulbectomy〔J〕.Neurosci Lett,2017;639:173-8.

24Zhang JC,Yao W,Ren Q,etal.Depression-like phenotype by deletion of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor:Role of BDNF-TrkB in nucleus accumbens〔J〕.Sci Rep,2016;6:36705.

25Mineur YS,Fote GM,Blakeman S,etal.Multiple nicotinic acetylcholine receptor subtypes in the mouse amygdala regulate affective behaviors and response to social stress〔J〕.Neuropsychopharmacology,2016;41(6):1579-87.