绝经后妇女人乳头状瘤病毒感染及宫颈癌前病变筛查及诊治

丁丹丹 邵艳萍 刘丽欣 吴明升 王渠源

(吉林大学第二医院妇产科，吉林 长春 130041)

随着人口老龄化迅速发展，绝经期人群日益庞大〔1〕，2015年国内癌症数据的统计结果显示，45岁以上人群的子宫颈癌新发病例约7万，占总数的70%〔2〕。我国绝经后女性人乳头状瘤病毒(HPV)感染率与未绝经患者比较差异无统计学意义，出现了第二个感染高峰，绝经后女性免疫力降低、阴道微生态改变等可能导致病毒持续感染，但目前缺乏绝经后女性HPV感染自然病史的数据。另外，绝经后女性由于社会、物质环境因素影响及对筛查认知水平下降、检查伴随的不适感等复杂因素，使得绝经后女性宫颈癌筛查率很低，但宫颈癌新发病例较高，因此，绝经后子宫颈病变的诊治仍是子宫颈癌防控工作的重点。本文对绝经后女性阴道微生态对HPV感染的影响及绝经后宫颈癌前病变的筛查与诊治等进行综述。

1 绝经后女性HPV感染的流行病学特征及阴道微生态改变对HPV感染的影响

高危型(HR)-HPV持续感染是发展为宫颈癌的必需条件〔3〕，这些高危型HPV与全世界大约99%的宫颈癌病例相关〔4，5〕。并非所有的HPV感染都具有相同的致癌风险，许多因素可以影响其发展为宫颈癌的风险，例如年龄、宿主的免疫功能、吸烟及感染的HPV类型等。流行病学研究表明，在性活跃的女性中HPV病毒感染率高达80%〔6〕，但大多数的病毒感染都可有宿主自身免疫清除，仅有少数病毒持续存在并导致宫颈癌前病变及宫颈癌。不同的国家和地区绝经后女性HPV的感染率有差异。Bruni等〔7〕研究表明，在美国和欧盟等发达国家由于建立了完善的宫颈癌筛查及疫苗接种体系，绝经后女性宫颈癌及HPV感染患病率较低。Holt等〔8〕对中国覆盖9个省、4个城市地区及10个农村地区的2万例妇女进行 HPV感染状况的研究，结果显示，2 000余例(平均年龄为46.7岁)绝经后妇女的HR-HPV感染率(17.2%)与未绝经妇女(16.4%)，比较差异无统计学意义。另外一项涵盖全球四大洲15万例妇女HPV感染状况的荟萃分析显示，在55岁及以上且细胞学检查正常的妇女中，欠发达国家的高危型及低危型HPV感染率约16%，而发达国家仅约8%〔9〕。我国是一个人口众多的发展中国家，与北美地区25岁后随着年龄增高HPV的感染率急剧下降的变化趋势不同。相关流行病学调查发现，年龄是与HPV 感染相关的重要因素，HPV感染的年龄分布有两个高峰：15～24岁和>54岁〔8，10〕。因此，在我国绝经后女性HPV感染及宫颈病变率仍较高，对绝经后女性的宫颈筛查不容忽视。

绝经后女性的HPV感染可能与免疫功能的下降、与绝经相关的免疫和生理方面的改变导致的潜在HPV感染及其性伴侣的性行为改变等有关。与年轻女性相比，绝经后女性性生活相对减少，下生殖道感染的机会也相对减少，却出现宫颈癌的发病第二高峰。研究表明，绝经后女性阴道微生态的改变影响HPV的感染、转归、清除及宫颈病变的发生发展〔11〕。

女性阴道微环境是由以乳酸杆菌为主的阴道菌群、宿主免疫能力、机体的内分泌调节功能及宫颈阴道解剖结构之间构成动态平衡的微生态系统，正常阴道微生态对于维持阴道自净功能和宿主健康起着重要作用，但如果阴道微生态环境改变，微生物入侵容易引起常见的下生殖道疾病〔12〕。乳酸杆菌通过产生乳酸来降低阴道pH值使其维持在3.8～4.5之间，并竞争性地黏附于阴道上皮、竞争营养物质以获得阴道内的优势地位，同时还可以产生细菌素和过氧化氢(H2O2)来抑制其他微生物的生长〔13，14〕，保护阴道微生态系统免受不良微生物群的侵害。绝经后女性因卵巢衰退，体内雌激素降低，阴道壁萎缩，黏膜变薄，细胞内糖原含量减少，阴道内pH值升高，多为5.0～7.0。嗜酸性乳杆菌不再是优势菌，局部抵抗力降低，阴道微生态被破坏，增加了HPV感染的机会。HPV 感染又可破坏阴道局部免疫微环境形成的生物屏障，既可造成阴道局部微生态失衡又可破坏宫颈局部免疫功能，形成恶性循环。亦有研究发现乳酸杆菌减少可延长上皮细胞化生并使上皮细胞发育不良，通过产生丙酸、丁酸等代谢产物，损伤上皮细胞，有利于 HPV 感染，促进宫颈上皮内瘤变(CIN)及宫颈癌的发展〔15〕。另外，张莉等〔16〕研究发现，当HR-HPV 感染机体后，阴道微生态失衡，尤其是阴道乳杆菌异常及pH值改变，另外免疫功能下降，三者共同参与CIN发生。因此，维持绝经后女性阴道微生态平衡，可以有效控制HPV感染、阻止病情发展，是预防老年女性宫颈癌发生，阻止宫颈癌前病变进展的行之有效且必要的措施。

2 绝经后妇女宫颈癌前病变的筛查

绝经后女性由于性生活减少，发生接触性出血及宫颈糜烂较性活跃期女性降低，缺乏对常规妇科检查重要性的认知，另外由于绝经后女性阴道萎缩，行妇科检查多伴有不适感，因此宫颈癌筛查率很低，导致绝经期宫颈癌多以中晚期浸润癌为主〔17〕，患者死亡率高。绝经后女性发生宫颈病变后多无明显症状，由于雌激素水平降低，宫颈萎缩，鳞柱交界回缩上移至宫颈管内，仅靠妇科视、触诊难以判断有无宫颈病变，故定期筛查很有必要。根据2012年美国阴道镜和子宫颈病理学会(ASCCP)、2016 年美国妇产科医师协会推荐的宫颈癌筛查及预防指南解读指出，对于30～65岁妇女，推荐宫颈细胞学检查和HPV 联合筛查，每5年进行一次，或每3年进行细胞学检查；对于既往无CINⅡ级或更高级别病变的妇女，近10年内有连续3次细胞学阴性或连续2次联合检测结果阴性，且最近一次筛查在过去5年内进行，65岁后应停止任何方式的筛查〔18〕，但这一建议近年来受到了争议，选择退出筛查的年龄及条件，需权衡利弊，还需更多大样本长时间进一步研究。

宫颈液基细胞学检查是目前应用较广的细胞学检测方法，绝经后女性由于缺乏雌激素作用，绝经后患者的萎缩性改变容易与不典型增生的鳞状上皮细胞或腺上皮细胞相混淆；同时子宫颈细胞涂片不满意的发生率也相应增加。绝经后妇女细胞学检查前阴道局部使用雌激素制剂后，可显著降低子宫颈萎缩的细胞涂片的比例，客观上减少了对细胞学检查的误判。绝经后女性子宫颈萎缩，原始鳞-柱状交接部退回至宫颈管内，为提高取样的准确性，可用宫颈钳钳夹子宫颈或在三合诊指引下找到子宫颈位置，用探针或细棉棒探查子宫颈口，再用颈管刷取样，也可用HPV取样器深入子宫颈口取样，以降低假阴性率〔19〕。

3 绝经后女性的宫颈癌前病变诊断

阴道镜指导下宫颈活检是诊断宫颈癌及其癌前病变的金标准，阴道镜作为临床常用妇科辅助检查，以无创、准确度高、可反复检查为优势，可更直观反映女性器官的异常情况。绝经后妇女的阴道镜检查指征与绝经前妇女一致。绝经后女性雌激素水平下降，阴道黏膜变薄，皱襞消失，分泌物减少，宫颈及阴道萎缩变硬，弹性降低甚至消失，上皮细胞内糖原含量减少，上皮变平滑、菲薄，宫颈阴道表面细小血管多，上皮可呈点状出血甚至块状脱落，在进行阴道镜检查时影响观察，阴道镜下活检的准确率较绝经前妇女降低〔20〕。绝经后的妇女与未绝经妇女相比，满意的阴道镜检查率显著降低(23.2% vs 68.9%，χ2=32.04，P<0.001)，阴道镜指导下宫颈活检病理与锥切术后病理结果之间的一致率明显降低(46.4% vs 68.9%，χ2=8.14，P=0.004)，病理级别升高率显著增高(26.8% vs 6.8%，χ2=13.43，P<0.001)〔21〕。阴道局部雌激素的应用可以部分改善绝经后妇女因雌激素低下引起的下生殖道萎缩，有助于改善阴道镜图像质量，提高检查可信度，减轻患者疼痛程度，提高满意度及依从性〔22〕。另外，阴道镜检查要充分，观察所有宫颈和阴道有无异常，绝经后患者的阴道镜检查满意率及准确性均下降，对于阴道镜检查不满意的患者建议行宫颈管搔刮明确宫颈管内的情况，若发现病变，还应行宫颈锥切以明确病变的程度，做到诊断治疗同时进行，提高宫颈癌前病变的检出率，同时也减少了宫颈癌漏诊。

4 绝经后女性的宫颈癌前病变治疗

对于绝经后女性高级别宫颈上皮内病变的最佳治疗方式仍存在争议，选择子宫切除术通常是作为绝经后患者的主要治疗方法，其优点是可避免子宫颈锥切术病变残留及后续治疗，避免锥切术后因子宫颈萎缩、子宫颈管狭窄而导致随访困难；缺点是子宫切除术存在过度治疗且增加手术并发症的风险。子宫颈锥形切除术是可供选择的另一种方式，可以提供更准确的病理信息，特别是在评估CIN分级及有无间质浸润时，能同时达到诊断和治疗的作用，是目前被各指南推荐的首选治疗方法 。有研究〔23〕表明子宫颈冷刀锥切组与全子宫切除组治愈率无显著差异，两种治疗方法有同样的有效性和安全性。但同时相应文献也提示绝经后患者切缘阳性率明显高于绝经前人群。 Cheng等〔24〕发现101例绝经后且接受子宫颈锥切术的患者中约20.8%出现切缘阳性，相比于绝经前患者(10.9%)有显著性差异。Dan等〔25〕报道，23例绝经后CINⅢ级患者，78.3%接受了子宫颈锥形切除术，切缘阳性率为 38.9%。一项meta分析表明，绝经后患者锥切的切缘阳性率较高〔26〕。陶恬阗等〔27〕表明绝经后患者内切缘阳性率(11.11%) 明显高于绝经前(1.85%)(P<0.05)，这主要与绝经后女性子宫颈萎缩及鳞柱交界处退回至子宫颈管有关，为减少病灶残留，绝经后子宫颈锥切术的术式应采用Ⅲ型切除，同时，患者年龄>50岁、内切缘阳性者应再次行锥切术，如无法再次行锥切术，应慎重选择子宫切除方式。赵应梅等〔28〕对243例高级别CIN患者进行回顾性临床分析发现，冷刀锥切与子宫颈环形电切除术(LEEP)相比具有切除深度足够、残留率及复发率低等优势。综合目前国内外的研究结果，目前我国对宫颈癌前病变治疗的临床推荐为〔29〕：病理检查结果提示宫颈病变为单纯的CINⅡ级和Ⅲ级者，首选LEEP术治疗；但检查结果提示病变为CINⅢ级和累及腺体时，最好选择冷刀锥切术治疗，对于绝经后女性，应加深锥切高度。因此，临床医师应结合患者年龄、病变范围及程度、随访条件及患者手术耐受程度等方面综合考虑，做到个体化治疗，避免盲目扩大手术范围或治疗不足。

综上，预防宫颈癌的关键是尽早确诊并有效治疗宫颈癌前病变。绝经后女性HPV感染率仍较高，阴道微生态紊乱增加HPV感染风险，重视维持绝经后女性阴道微生态平衡，可以有效控制HPV感染、阻止病情发展。宫颈细胞学检查联合HPV检测依然是该人群的筛查策略，由于绝经后雌激素缺乏，适当补充雌激素可以提高对细胞学及阴道镜检查的满意度，提高诊断准确性。对于宫颈癌前病变的治疗推荐宫颈锥切术为首选治疗方式，但对于一些初始治疗时因宫颈严重萎缩难以行锥切术、锥切术后切缘阳性难以再次行宫颈锥切者可行子宫切除术，术前应先行诊断性锥切以排除浸润癌，再决定子宫切除的类型。