脑白质疏松发病机制及临床研究进展

刘玉洁 谭 华

(西南医科大学附属医院神经内科，四川 泸州 646000)

脑白质疏松(LA)或称脑白质病变(WMLs)，于1986年由加拿大神经病学家Hachinski等〔1〕首次提出，指脑室周围及皮质下(半卵圆中心)在CT上的低密度带或磁共振成像(MRI)T2加权像上的高信号区，病变呈弥漫的斑点或斑片状，边缘模糊不清。根据其病变部位分为脑室旁白质病变(PWMLs) 和脑深部白质病变(DWMLs)。因其高发病率且可导致多种神经功能缺损及不良预后，LA的临床意义日益被重视。本文拟对其发病机制、危险因素、常见临床神经精神功能损害及防治措施做一综述。

1 发病机制

大脑低灌注及慢性缺血是LA的主要病因。

1.1解剖基础 脑白质的血供主要由起源于软脑膜动脉的长穿支动脉和脉络膜动脉或纹状体动脉的终末分支组成，与其他血管吻合稀疏或缺如。当发生全身或局灶性的血流量降低时，该区域易发生缺血改变〔2〕。而长期慢性的缺血缺氧损伤可导致脑血管自动调节功能紊乱〔3〕、炎性损伤〔4〕、血脑屏障破坏〔5〕等一系列负性改变，继而出现脑白质损害。此外，有报道称持续的颈静脉反流及颅内静脉流出道受损也可致缺血及白质损害〔6〕。

1.2组织病理改变 脑白质主要由神经纤维、轴突和胶质细胞组成，不含神经元胞体或突触。其病理改变形式多样，主要包括脱髓鞘、胶质细胞增生、细胞水肿凋亡、血管周围间隙扩大、轴突损伤等，血管病变主要包括小血管玻璃样变、淀粉样变和纤维素样坏死，大的脑动脉呈硬化性改变，进而出现管壁增厚、管腔狭窄和血流减慢，导致白质缺血缺氧发生病理改变〔7〕。

1.3遗传基因 目前有众多证据支持遗传因素在脑小血管疾病发病中的作用，其中具代表性的有NOTH3基因突变所致的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)和HTRA1基因突变所致的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 (CARASIL)〔8〕。而在基因角度，离子通道蛋白和受体的调节及谷氨酸受体、免疫相关基因、电子传递链相关基因、蛋白水解调节基因、细胞黏附和细胞骨架动态平衡相关基因表达上调均可能与白质病变有关。但这些基因的致病性亟待进一步研究〔9〕。

2 危险因素

年龄与高血压作为WMLs两项最重要、最确切危险因素的观点已被广泛接受，且血压作为危险因素不仅与其绝对值还与昼夜波动有关。随着年龄增长，脑对缺血的自动调节能力降低、敏感性增高，更易发生白质病变。血糖与WMLs的相关性则因不同研究中选取的样本量大小、糖尿病严重程度及病程长短等变量不一而结论各异〔10〕。其他包括血脂、动脉粥样硬化、既往脑卒中、高血浆同型半胱氨酸血症等均可能是WMLs的相关因素〔11〕。LA危险因素的研究对其预防、早期诊断及治疗均有重要临床意义。

3 WMLs常见相关临床症状

3.1WMLs与脑卒中 WMLs与脑卒中密切相关，无论在缺血性或出血性脑卒中患者中，WMLs都比健康人更常见、更严重〔12〕。Framinghan心脏研究(CHS)是一项以社区为基础的前瞻性队列研究，Debette等〔13〕对其中2 229名参与者研究发现：严重WMLs患者在未来发生脑卒中及死亡的可能性超过一倍，但对病变进行连续定量测定发现，脑卒中风险并不随其严重程度增加而持续升高，这可能提示WMLs严重程度导致脑卒中事件发生存在某一阈值，而这需要进一步研究证实。另一项鹿特丹扫描研究〔14〕也发现：伴随WMLs的老年人发生脑卒中的风险显著增高，且在调整高血压等其他心脑血管危险因素后该相关性不变。而在一项大型Cincinnati脑卒中研究中，伴有严重WMLs的缺血性脑卒中患者90 d改良Rankin量表(mRS)评分比不伴LA者平均高0.47分(95%CI0.07～0.87，P=0.02)，这提示WMLs不仅增加脑卒中事件风险，而且会导致脑卒中患者的不良预后〔15〕。

3.2WMLs与抑郁 WMLs与抑郁的因果关系尚无确切定论，有大量研究报道〔16～18〕显示：老年期抑郁患者的WMLs发生率及疾病严重程度相较健康老年人显著增高。de Groot等〔16〕通过回归分析对1 077名非痴呆老年人研究发现：严重WMLs患者发生抑郁的风险是无或轻微WMLs者的3～5倍，且这种相关性在DWMLs(OR=5.4；95%CI：1.8～16.5)比PWMLs(OR=3.3；95%CI：1.2～9.5)更为明显。Steffens等〔17〕对3 236名65岁以上的老年人进行头颅磁共振扫描，并评估其随后7年的抑郁症状得出：大范围的皮层病变、严重的皮层下白质病变及基底节区小病灶与抑郁发生相关。目前倾向于认为WMLs可阻断额叶纹状体环路间的纤维连接，而该环路与情绪调节相关，其完整性的破坏可造成抑郁的临床表现，即“血管性抑郁”〔18〕。然而有研究〔19〕认为在调整生理残疾、认知障碍及吸烟等因素后，WMLs与抑郁的相关性明显降低甚至消失。

3.3WMLs与认知障碍 WMLs与认知障碍有无直接影响颇具争议。目前倾向于“断联假说”——脑白质控制着神经元共享的信号，统筹各脑区间协同工作，其完整性的破坏可造成全脑信息整合网络的损害，从而导致半球内及半球间信息传导的迟滞甚至中断，造成认知损害及各种功能障碍〔20〕。认知功能包括记忆力、计算力、注意力、视空间定向力、语言理解和表达力、执行功能、信息加工处理速度等多个方面〔21〕。WMLs所致的认知障碍可以是单个或同时多个领域受损，其中最主要的是执行功能和注意力减退。Marquine等〔22〕研究发现额叶等前脑区主要与复杂事物处理速度有关，而枕叶和小脑等后脑区主要与视空间构象能力下降相关，且前者进展速度明显快于后者。Smith等〔23〕通过MRI分区及基于体素的一般线性分析得出特定的WML病变位点在独立于病变总体积的情况下与对应的认知障碍密不可分。其中涉及执行功能障碍的白质区域受损纤维束包括钩束、下纵束、额枕叶纤维、上纵束(在空间处理及注意方面有重要作用)、扣带束(与动机和行为控制相关)、左侧内囊前肢及膝部和纹状体纤维；而与情景记忆相关的则有额枕叶纤维和下纵束、内囊前肢及膝部、扣带回前后部(与记忆加工相关)等。Stern〔24〕提出“认知储备”假说解释为什么本质和程度上相似的神经退行性变会导致不同的认知结局，但这一假说及具体病理基础及机制仍有待进一步研究。

3.4WMLs与情感淡漠 情感淡漠核心定义为原始动机的缺乏，主要表现形式有目标导向行为、情感表达及认知能力的下降〔25〕，可见于脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病等多种神经系统疾病。WMLs发病基础主要是前额叶皮层与基底节及其他皮层下结构的纤维网络连接的破坏。Hollocks等〔26〕利用弥散张量成像(DTI)分析得出情感淡漠与脑白质(主要是前脑区但也包括颞叶、顶叶等)的各向异性分数(FA)及平均弥散系数(MD)均显著相关。而情感淡漠各亚型的相关病变部位也有所差异。其中情绪型与前额叶眶内侧部损害及基底节亚区(如腹侧纹状体、腹侧苍白球)相关；认知型与前额叶背外侧皮层损害及基底节(背侧尾状核)相关；行为型主要与双侧苍白球内部及边缘系统损害相关〔27〕。Grool等〔28〕通过对4 354名非痴呆的健康人进行的横断面研究，提示情感淡漠者有明显额叶白质病变及顶叶白质和丘脑体积缩小，且在排除伴随抑郁的参与者后该结论不受影响。越来越多的证据表明情感淡漠是痴呆前状态的突出表现，可作为痴呆进展的预测因素，应引起临床医生广泛重视〔29〕。

4 防治措施

目前对WMLs防治策略的研究总体可简单归纳为三类：①管理危险因素；②减缓、阻止或逆转已存在的病变；③缓解疾病所致相关临床症状。重要的预防措施包括对高血压、糖尿病、血脂异常等可控血管危险因素的积极治疗。而严格戒烟、拒绝酗酒、体育锻炼等健康生活方式在LA的预防中举足轻重。抗血小板聚集药物如阿司匹林可能是预防治疗药物的重要组成部分，他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂可发挥稳定血管内细胞等作用，可能对LA的治疗有一定效果。

总之，随着人口老龄化加深及影像学技术进步，LA的发病率及检出率日益增加，而其伴发的相关临床症状不仅引起患者预后不良、生活质量下降，而且给照料者及社会带来沉重负担。