罕见并发于前列腺癌的副肿瘤性小脑变性的临床特征

郑 伟 吴 静

(福建医科大学教学医院 福建省立医院北院 福建省老年医院神经内科，福建 福州 350003)

副肿瘤性小脑变性(PCD)也叫亚急性小脑变性，是一种最常见的神经系统副肿瘤综合征，而并发于前列腺癌的PCD极其罕见。本文根据目前国内外文献关于PCD的研究现状并结合我院神经内科1例并发于前列腺癌的 PCD的临床资料，对该病的临床特征进行分析。

1 临床资料

患者，男性，60岁，以“行走不稳6个月、言语含糊4个月”为主诉于2015年5月26日拟“小脑性共济失调原因待查”收入我院。患者于入院6个月前出现言语含糊，说话缓慢，发音不清，常感发音断断续续；4个月前出现行走摇晃不稳，自觉双下肢行走无力，踩棉花感，但尚可自行行走，言语含糊同上述。既往体健。家族史无特殊。查体：血压110/70 mmHg，神志清楚，小脑步态，言语稍含糊、低沉、缓慢；对答切题，记忆力、计算力、定向力、理解力正常；眼震(-)，双侧瞳孔等大等圆等于3 mm，对光反射灵敏，眼球运动正常，鼻唇沟对称，伸舌居中，口角无歪斜，双侧咽反射灵敏；四肢肌力、肌张力正常；双侧腱反射对称活跃；双侧指鼻试验欠准，双侧跟-膝-胫实验欠稳准，闭目难立征(-)；病理征未引出；颈部软，布氏征、克氏征阴性；深浅感觉正常。入院后完善相关检查，血、尿、粪常规：正常，生化(肝、肾功、血脂、血糖、电解质)：正常。总前列腺特异抗原(TPSA):>100 ng/ml，游离前列腺特异抗原(FPSA):>28.09 ng/ml，头颅磁共振检查(MRI)结果提示轻度腔隙性脑梗死，以脑血管周围间隙扩大为主，并脑萎缩，以桥脑及小脑萎缩为主；头颅磁共振血管成像(MRA)结果提示右侧椎动脉较左侧稍细为发育变异，余轻度脑动脉硬化可能。腹部彩超显示脂肪肝、前列腺增生伴结石，外腺低回声结节。

颈胸髓+前列腺(MRI)检查结果提示：①颈椎、椎间盘退行性变，多发椎间盘轻 /中度膨出、突出，颈4～7椎体骨软骨炎；②胸椎、椎间盘退行性变；③前列腺浸润性病变(偏右)，为前列腺癌，并累及精囊腺伴右侧髋骨转移；④前列腺增生。胸片显示：①双肺散在多发小结节影，考虑转移瘤；②胸椎退行性改变。胸部CT平扫+增强：①双肺多发粟粒、结节影，考虑转移瘤；②余双肺少许慢性炎症。脊髓小脑共济失调(SCA)基因检测：该患者一条染色体上ATXN3基因10号外显子的(CAG)n重复次数小于44次，未发现异常。入院后诊断为PCD、前列腺肿瘤伴肺、骨转移。患者于2015年6月5日行前列腺穿刺活检术，术后病理回报：(右外侧基底部)、(右外侧中部)、(右外侧尖部)：镜下示前列腺腺癌，Gleason分级评分4+4=8。免疫组化：CK(H)(-):P504s()，P63(-)。全身骨显像示骨盆多发放射性异常浓密，考虑骨恶性肿瘤(MT)。予内分泌治疗(醋酸亮丙瑞林每个月注射一针)。3个月后每2个月复查1次TPSA、FPSA均正常，3个月后复查前列腺B超提示：前列腺稍大伴结石。目前已随访10个月，患者行走不稳、言语含糊较入院前渐有减轻。

2 讨 论

1956年Guichard首次提出神经系统副肿瘤综合征(PNS)。PNS既没有肿瘤转移直接侵犯神经组织，并且与肿瘤的转移、感染或癌症引起的代谢紊乱均没有关系。PNS发病率非常低，仅占癌肿的1%～2%〔1〕，其中PCD是最常见的PNS，占PNS的5.9%～37.0%，发生在不到1/10 000癌症患者身上〔2〕。

多数PCD患者先出现神经系统损伤症状，经过反复筛查才能寻找出原发灶，但有些病例在出现神经症状之后很长时间也未能发现原发灶。PCD临床特点通常以步态不稳起病，症状在数周到数月内进行性加重,会出现伴有对称的躯干和四肢共济失调，通常还合并复视、构音障碍和眼球震颤等症状〔3〕。晚期部分病人还出现焦虑或欣快 ，亦可有精神运动躁动行为和精神衰退。进展期可以出现锥体系、锥体外系及运动神经元损害的表现。80%患者的脑脊液可发现淋巴细胞轻度增加，蛋白质也轻度增高。头颅MRI和CT检查显示早期仅10%的病人为小脑萎缩，晚期也仅有50%，且萎缩与临床症状无关。组织学上显示小脑浦肯野细胞大量减少，这一特点有助于鉴别PCD和其他小脑病变。关鸿志等〔4〕对6例抗Yo抗体阳性的PCD患者研究发现，6例均表现为显著的小脑性共济失调，从起病到症状高峰的病程为1～9 w，平均6.23 w；其中旋转性眼震3例，水平性眼震2例，眼阵挛样眼震1例；2例同时伴有姿势性震颤；其他神经系统表现：伴有饮水呛咳、吞咽困难和咽反射减低者2例，复视1例，精神行为异常1例，伴有四肢麻木、疼痛者1例。

本例患者既往体健，亚急性起病，有小脑性共济失调症状及体征，故定位于小脑。首先结合头颅MRI检查结果可除外小脑原发肿瘤和转移瘤、小脑出血等病变；其次小脑梗死患者多为单侧发病，共济失调多见于一侧，且发病数天后MRI可以发现梗死灶，故可排除小脑梗死；该患者无小脑性共济失调家族史，SCA基因检测未发现异常，故遗传性小脑共济失调可排除；多系统萎缩(主要是MSA-C)多为慢性起病，缓慢进展，数年才能造成患者严重的小脑功能障碍，常伴有自主神经功能障碍、帕金森综合征等表现，MRI未见典型小脑脑桥橄榄体萎缩，故可排除MSA-C。患者既往无药物、有毒气体、化学物接触史，故可排除药物、有毒气体、化学物所致小脑损害。患者无感染前驱病史，无发热、头痛、呕吐、精神异常等，查体脑膜刺激征阴性，故颅内炎症可排除。再结合患者入院后查TPSA、FPSA显著升高，前列腺MRI示前列腺癌，胸部CT示转移瘤，经前列腺癌治疗后共济失调症状改善。综上所述，PCD诊断较明确，且是1例罕见并发于前列腺癌的PCD患者。

在肿瘤发现之前诊断PCD困难，但急性或亚急性起病、进展较快的小脑症状体征，在排除其他疾病(小脑卒中、感染及中毒性小脑病变、小脑肿瘤、遗传性小脑变性等)后要考虑PCD的可能。目前国内外许多学者〔5～8〕在PCD患者血清和脑脊液中发现多种抗神经元抗体,包括抗Yo抗体〔5〕、抗Hu抗体〔6〕、抗mGluR1抗体〔7〕、抗Tr抗体和抗Ri抗体〔8〕。其中抗Yo抗体也称为浦肯野细胞胞质抗体1型(PCA-1)，是最常被检测到的抗体,其次是抗Hu抗体。但研究〔9〕发现部分 PCD患者血清或脑脊液中无法检测到抗神经元抗体。因此,临床上即使没有检测到抗神经元抗体也不能排除PCD的诊断。

PCD可以并发于各种恶性肿瘤，最常见于小细胞肺癌，也可见于其他肺肿瘤、淋巴瘤、卵巢癌，但罕见并发于前列腺癌。本例患者是罕见的以小脑性共济失调为首发症状的前列腺癌。纵观国内外，并发于前列腺癌的PCD国内没有报道，国外报道案例也很少，而合并PCD的前列腺癌的抗神经元抗体被报道的更是寥寥无几〔9〕。Mcloughlin等〔10〕曾报道,1例高龄低分化前列腺癌男性患者迅速产生伴有斜视眼阵挛和假性球麻痹小脑共济失调，然而顷没有描述这个病人免疫学的研究。Modrego等〔11〕描述1例74岁前列腺腺癌的老人出现亚急性脑炎，尸检显示这个病人的大脑发现了广泛的血管炎症和神经损失,以及损失的小脑浦肯野细胞和颗粒细胞。

Iorio等〔7〕曾报道了1例同时合并前列腺腺癌和蕈样肉芽肿病的患者，发生了mGluR1相关自身抗体亚急性小脑性共济失调。在该患者血清和脑脊液(CSF)中检测出神经元自身抗体针mGluR1。免疫组织化学分析该病人前列腺腺癌的腺泡上皮细胞有丰富的mGluR1表达，同时免疫球蛋白IgG黏和物也存在丰富的 mGluR1。从而证实前列腺癌能导致PCD，机制可能是通过mGluR1产生的自体免疫反应。

Aliprandi等〔12〕曾分别运用间接免疫荧光和免疫印迹技术，在1例并发于前列腺癌的PCD患者血液中检测到抗CV2/CRMP5抗体阳性，但其机制不明。除上述几篇文章外〔7，10～12〕，国外对并发于前列腺癌的PCD患者的抗神经元抗体未有报道。

虽然PCD有发生在各种癌症患者中，且其血清或中可以有或没有抗神经元抗体,但在合并PCD的女性肿瘤患者中常能检测到抗Yo抗体阳性〔5〕。然而令人不解的是，合并PCD的男性肿瘤患者中抗Yo阳性罕被报道，2例食管腺癌〔13,14〕和1例胃腺癌〔15〕。Matschke等〔16〕曾报道了1例并发于前列腺腺癌的PCD患者抗Yo抗体阳性。抗Yo抗体在PCD中发病的作用机制不明,有学者认为暴露的小脑CDR2蛋白通过肿瘤可能引发免疫系统反应，通过抗原特异的细胞毒性T细胞和B细胞介导合成抗Yo抗体〔17〕。抗Hu抗体是PCD中仅次于抗Yo抗体阳性的抗神经元抗体。Graus等〔18〕曾在200例抗Hu抗体阳性和PNS患者中，发现前列腺肿瘤6例。 Lucchinetti等〔19〕曾在162例抗神经元抗体阳性的患者中,确定3例前列腺癌患者血清中抗Hu抗体阳性。Storstein等〔20〕回顾了23例并发于前列腺癌的PNS的文献报道，发现抗Hu抗体是最常见的抗神经元抗体(约占74%)。但是并发于前列腺癌的PCD患者的抗Hu抗体阳性的病例，在国内外至今未有令人信服的报道。Rauer等〔21〕对PNS患者CSF进行HuD特异性寡克隆带的检测，结果发现所有患者的CSF都出现了寡克隆区，因而提出HuD特异性抗体主要由CSF的B细胞克隆产生。

总之，在临床上多达10%的抗神经元抗体阳性患者，即使进行了全面细致的检查仍有可能发现不了原发肿瘤，需要长期随访，密切监测。而抗神经元抗体阴性也不能除外PCD的诊断，只要排除小脑原发和继发的肿瘤及代谢性、遗传性、炎症性、免疫性和中毒性小脑疾病，就需考虑存在PCD的可能，同时要积极查找乳腺、盆腔和肺部等原发肿瘤。

目前，临床上PCD没有特殊治疗方法，有些报道认为应用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗有效〔22〕。一般早期治疗原发肿瘤可以缓解或改善亚急性小脑变性〔23〕。 而本病例与此相似，患者积极治疗前列腺癌后，小脑性共济失调症状渐减轻。研究〔24〕发现合并神经系统PNS的肿瘤患者相比神经功能正常的同阶段同类型肿瘤患者，血清中更能检测到抗神经元抗体。但是令人困惑的是，即使肿瘤病情缓解,患者血清或脑脊液中多种癌相关神经抗原抗体的滴度在长时间里也不会快速下降,抗神经元抗体的滴度可能永远不会正常化。因此，抗体效价和神经系统症状严重程度之间的相关性很弱〔25〕。此外，临床上发现PCD的复发,即出现新的无法解释的神经系统症状,或多种抗神经元抗体滴度上升可能预示肿瘤的复发。因此，对PCD患者进行标准的肿瘤随访及影像学研究非常重要。