老年非酒精性脂肪肝研究进展

刘国旺 唐克诚 (天津市第二人民医院，天津 300192)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率呈逐年升高的趋势，NAFLD是以肝脏脂肪异常积累为特征，进而引起肝脏脂肪变性的一种临床综合征。胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切〔1〕。NAFLD和高血压、糖尿病、脂代谢异常、胰岛素抵抗和肥胖等因素密切相关〔2〕。老年患者存在肥胖、代谢异常及年龄比较高的特点，成为NAFLD高危人群。NAFLD是代谢综合征的肝脏异常的表现〔3，4〕。老年患者活动比较少，加上饮食结构的变化和生活水平的改善，体内脂肪的含量不断增加，血清中血脂水平增加，增加NAFLD的发生概率〔5〕。中国4 226名(＞60岁)成人队列组和3 145名从同一队列随机选择的较年轻的对照组(＜60岁)的病例对照研究可见，老年人 NAFLD患病率(26.7%)高于非老年人(22.8%)，老年男性和女性之间相近(26.6%比 27.0%)〔6〕。

1 NAFLD的概念

NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。NAFLD包含以下阶段:单纯脂肪变性、脂肪性肝炎、肝脏纤维化、肝硬化。肝脏活组织检查是诊断NAFLD的金标准。轻度:肝脏含脂肪5%～10%或光镜下每单位面积1/3～2/3的肝细胞脂肪变，细胞内空泡少而小，或在中央静脉周围出现大空泡;中度:肝脏含脂肪10%～25%或光镜下每单位面积见2/3以上肝细胞脂肪变，呈弥漫性，空泡大而多;重度:肝脏含脂肪25%～50%或光镜下几乎所有肝细胞均发生脂肪变性〔7〕。代谢的失衡和非酯化脂肪酸流入肝脏增加，是导致NAFLD的主要机制。三酰甘油的积累诱发第二阶段的发生，包括氧化应激、前炎性因子的释放和内质网应激，进而引发肝脏的纤维化和肝细胞的凋亡〔8〕。NAFLD是一个复杂的肝脏疾病，涉及脂质积累、胰岛素抵抗、氧化应激、线粒体功能不良、炎症、内质网应激和铁代谢等〔9〕。

2 老年NAFLD的发病机制特点

2.1 NAFLD与胰岛素抵抗 胰岛素是一种多效性激素，可以调节多种细胞的功能、刺激糖的转运及调节细胞生长、能量平衡和基因的表达，并能抑制脂肪组织的脂解作用。胰岛素抑制脂肪组织的脂解作用，使血循环中非酯化脂肪酸减少，在NAFLD和其他疾病引起的胰岛素抵抗中，高胰岛素血症(胰岛素抵抗有关)可以诱导胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)1c上调，抑制β氧化导致脂肪在肝脏沉积。与NAFLD有关的分子物质干扰胰岛素信号通路的级联反应而加重胰岛素抵抗。老化后骨骼肌严重的胰岛素抵抗也许能促进NAFLD的发生进展，相比年轻群体，老年群体的肌肉糖原合成下降45%(P＜0.007)，肝脏脂肪的再合成率(14.5%±1.4%)比年轻人(6.9%±0.7%)高出2倍(P=0.000 15)，空腹血三酰甘油(1.19±0.18)mmol/L显著高于年轻人〔(0.74±0.11)mmol/L，P=0.02〕，进食后大约增高3倍(P＜0.005)〔10〕。动物模型研究中，增强激活的蛋白激酶(AMPK)活性可引起乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1、2失活，脂质氧化增加、二酰甘油水平及蛋激酶Cε活性降低，从而使肝脏免受饮食诱导的胰岛素抵抗〔11〕。NAFLD存在炎症反应，可产生许多炎症标志物，例如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、C反应蛋白。伴有NAFLD患者比那些肥胖但不伴有肝脏脂肪变性的人群更容易发生胰岛素抵抗，血浆C反应蛋白水平也更高。白细胞介素6还可通过信号转导及转录激活因子信号途径抑制细胞因子信号抑制物(SOCS)的表达〔12〕。

2.2 NAFLD与饮食 脂肪酸的种类与NAFLD的发病机制有关。反式脂肪酸在脂肪变性中起重要作用，反式脂肪酸水平增加与低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平升高相关，但目前尚缺乏反式脂肪酸能促进NAFLD患者肝损伤的资料。而单不饱和脂肪酸可通过降低低密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值，而抑制血脂形成〔13〕。不适当的饮食可能会导致肝脏炎症反应，用高胆固醇饮食喂养小鼠，建立高脂血症模型小鼠，可以观察到小鼠肝脏发生了脂肪变性并伴有严重炎症反应，普通高脂饮食组则仅表现为脂肪变性〔14〕。有研究认为，肝脏炎症与血浆中极低密度脂蛋白胆固醇水平升高有关，降低饮食中极低密度脂蛋白胆固醇水平可预防肝脏炎症〔15〕。在NAFLD膳食模型中，核受体组成型雄烷受体的激活导致了肝脏炎症和纤维化，雄烷受体阴性动物则仅表现为脂肪变性增加〔16〕，表明在细胞水平上，雄烷受体的激活能降低脂质过氧化和脂肪性肝炎的发生。膳食高糖类也与炎症有关，在健康成人和动物中，高糖摄入(包括过多的果糖摄入)与三酰甘油水平的增加有关〔17〕。生活方式和饮食习惯是导致微生态年龄相关变化的主要因素。老年患者低质量的饮食，活动的限制、药品消费的增加(特别是抗生素和质子泵抑制剂)、与年龄有关的神经退行性疾病等均可导致肠道蠕动减少，导致有害细菌过度生长和后续营养及维生素吸收障碍，最终将改变肠道菌群的组成〔18〕。从肝脏的解剖位置来看，肝脏70%的血供来自大肠回输到门静脉的血液，它是防御肠源性抗原(如细菌和细菌副产物等)的第一道防线，也最易暴露在肠源性刺激下〔19〕。脂肪肝与脂肪性肝炎和小肠细菌过度生长有关，后者能增加肠道通透性〔20〕。

2.3 老年肝脏的功能 用磁共振成像测量人体器官，发现活体中肝脏重量与年龄呈负相关(P=0.001)，肝脏每年可下降0.003 kg〔21〕。老年人的营养不良状态往往会加重器官重量的下降。营养不良的老年人，其心肝肾的实质细胞减少，细胞内糖原成分减少(容易发生低血糖)，间质内脂肪组织体积也下降，但肝细胞内脂滴明显增加，所以营养不良是NAFLD的又一重要因素。随着增龄，肝功能呈下降趋势，特别是白蛋白浓度下降明显，而胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇和胆红素均随年龄而升高，谷氨酰转移酶没有显著关联〔22〕。老年人肝脏药物清除率降低很大程度上由肝脏体积和血流减少引起〔23〕。肝细胞减少和细胞的脂肪变性缩小了药物代谢的空间，此外肝脏内药物代谢酶活性降低也是原因之一。脂肪细胞中的脂肪酸结合蛋白可以引发代谢性炎症，65岁以上老年人血清脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与体脂率、总胆固醇、血清三酰甘油、红细胞脂肪化正相关，与肝脂肪化负相关〔24〕。

3 老年NAFLD的治疗

3.1 生活方式的改变 生活方式的改变是被普遍推荐的一线方法，低热量饮食和增加体力活动的生活方式改变是治疗肥胖症的主要方面，运动、饮食控制联合药物治疗能减少肥胖老年人的肝内脂肪成分且提高胰岛素敏感性，并可能改善自主神经功能紊乱。在不影响心功能、安全的前提下，任何形式的运动对身体都有益。食物的种类不宜过分限制，强烈建议老年NAFLD患者的饮食均衡。应当避免通过严格限制热量的摄入而快速减轻体重，因为这样会损害肝功能。减体重应以6～8个月减少总体质量的10%为宜〔25〕。而且在肠道内植入多种益生菌，短期内能够阻止谷氨酸诱导肥胖鼠NAFLD发生〔26〕。富含益生菌的酸奶有望能够提高老年人的肠道健康〔27〕。

3.2 药物治疗 格外注意药物不良事件的发生，同时考虑患者个体多种疾病和多重用药间的联系，避免多重用药、药品不良反应的风险。血脂异常的NAFLD患者通常需要积极处理。他汀类是用于心血管疾病初级预防和二级预防的药物，对老年NAFLD患者也是非常安全的，小样本数据都表现出NAFLD肝组织学益处的有限证据。他汀类药物可降低其心血管事件，也可能对门静脉高压和肝癌的化学预防有潜在的益处。但对于NAFLD导致谷丙氨酸转移酶升高的患者，要慎用他汀类药物。二甲双胍除了对胰岛素抵抗的有益作用，它对血清转氨酶只有少许效果，并不能改善NAFLD者的肝脏组织学。因此，二甲双胍不适用于非糖尿病NAFLD患者，且禁用于肾脏损害者。格列酮类是目前的指南推荐的适用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的治疗用药(如吡格列酮)，但吡格列酮能增加皮下脂肪库和体重，还能增加充血性心脏衰竭、骨折和膀胱癌的风险，限制了其在老年人中的临床应用〔28〕。血管紧张素受体阻滞剂改善血清肝酶水平和NAFLD的组织学特征。然而，还需要大规模的临床试验来证实这些结果〔29〕。氧化应激在NAFLD患者中也是一个普遍事件，可促进肝损伤和后续的炎症、纤维化和肝硬化，为避免肝脏氧化应激的损害，不同的抗氧化物在动物和人类模型中被研究〔30〕，水飞蓟宾等药物不良反应较少。