围产期奶牛炎性反应与代谢紊乱

张凡建,李 丹,孙 健,关文怡,侯引绪,王九峰

（1.北京农业职业学院,北京 房山 102442;2.中国农业大学动物医学院,北京 海淀 100193）

围产期（产前21 d至产后21 d）是奶牛疾病的高发期。大约75%的奶牛疾病发生在围产期,特别是分娩后3周内[1]。奶牛代谢性疾病（酮病、脂肪肝等）和感染性疾病（子宫炎、乳房炎等）在围产期高发并相互影响,共同构成围产期奶牛的健康风险。鉴于围产期疾病的重要性,深入研究其病因学,并找出应对策略显得尤为重要。尽管超过50%的奶牛在围产期至少存在一种类型的亚临床紊乱,但由于奶牛正常适应、感染和代谢障碍等复杂混合因素,使得这些亚临床紊乱很难确定为生理性或病理性的[2]。“高游离脂肪酸（Free fatty acid,FFA）血症”、“胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）”和“亚急性炎症”是围产期奶牛和人肥胖症的共有特征[3-5]。高FFA血症引起的亚急性炎性反应是人肥胖状态下胰岛素抵抗进而诱发Ⅱ型糖尿病的重要原因[6]。此种机制是否适用于围产期奶牛还有待于证实。已有报道称,泌乳早期奶牛经抗炎处理后有助于缓解胰岛素抵抗,并提高了奶牛生产性能[7-9],说明围产期炎性反应与胰岛素抵抗存在一定联系,但其机理尚不清楚。

1 围产期奶牛存在广泛的炎性反应

医学界对肥胖症和Ⅱ型糖尿病发病机制的研究推动了与代谢紊乱有关的亚急性炎症的深入理解。这类亚急性炎症是由营养物质和代谢过剩物质触发的一种慢性低度的炎症反应,能引起代谢紊乱的发生发展,又称为代谢性炎症[3],主要表现温和性、持续性和低代谢率等特点。围产期奶牛存在广泛的炎性反应。多项研究证实,围产期奶牛血清炎症标志物的浓度都有不同程度的升高,其中包括分娩后明显健康奶牛[5,10-11]。而且,围产期炎性反应与代谢性疾病有着密切联系。患脂肪肝奶牛血清触珠蛋白、淀粉样蛋白等炎症标志物浓度升高,促炎性细胞因子TNF-α活性增加,而且产前血清TNF-α与产后肝脏脂肪含量呈显著正相关[12-13]。持续而严重的炎性反应能将奶牛患代谢病的风险提高8倍以上[14]。

2 血浆FFA可能影响围产期奶牛炎性状态

目前围产期奶牛亚急性炎症的产生原因还不清楚。人肥胖症和糖尿病等代谢病的研究表明,血液中代谢产物FFA是导致亚急性炎性反应的重要因素[15]。围产期奶牛大量动员体脂储备,不仅提高了血浆FFA浓度,还改变了FFA的组成,而且血浆FFA的组成与肥胖病人极其相似[16-17]。奶牛血浆FFA在分娩前两周开始增加,在分娩后0～10 d左右达到峰值,而酮病奶牛血浆FFA处于更高水平[18]。分娩后血浆FFA成分发生了改变,其中包括棕榈酸（C16∶0）和硬脂酸（C18∶0）浓度的升高,以及Ω-3多不饱和脂肪酸浓度的下降[17,19]。医学界多项研究表明,饱和脂肪酸,如棕榈酸（C16∶0）和硬脂酸（C18∶0）能通过 Toll样受体4（TLR4）的介导激活白细胞、内皮细胞NF-κB信号通路,诱导粘附分子的转录,以及大量细胞因子、趋化因子和受体的表达,增强细胞炎症反应。而Ω-3多不饱和脂肪酸可以抑制这种炎症途径[20-22]。脂肪酸还可以与细胞内的过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）结合,调控包括内皮细胞、单核细胞和脂肪细胞在内的多种类型细胞的炎症反应[23]。对人单核细胞的研究表明,暴露于高FFA浓度的持续时间也会对细胞炎性反应起着关键性作用[24]。据此推测血浆FFA浓度、组成和维持时间可能通过某机制影响了围产期奶牛炎性状态。

3 炎性反应可能是围产期奶牛胰岛素抵抗和代谢病发生的重要诱因

胰岛素抵抗是围产期奶牛支持胎儿发育和早期泌乳的关键机制,其通过降低外周组织对胰岛素的敏感性,促进大量营养物质主要流向胎儿或乳腺[4]。但过度的胰岛素抵抗与围产期奶牛酮病的发生密切相关[25]。泌乳早期奶牛经非甾体类抗炎药（NSAID）水杨酸钠处理后,血浆中促炎症介质降低的同时,还降低了血糖和升高了胰岛素敏感性[7]。泌乳第1周奶牛连续7 d皮下注射低剂量的TNF-α显著提高了血浆结合珠蛋白含量,而且将酮病发生率提高了3倍[26]。以上研究表明,泌乳早期炎性反应可能适应性诱导奶牛生理性胰岛素抵抗,但持续的炎性反应反而加重代谢应激。但其作用机制尚不清楚。

医学研究表明,代谢性炎症信号主要通过激活炎性细胞内信号转导途径,调节下游炎症反应,如c-Jun氨基末端激酶（JNK）、抑制性κB激酶（IKK）通路,诱导局部炎性介质的低度产生[27-28]。而JNK、IKK可使胰岛素受体底物（InRS）发生丝氨酸磷酸化,抑制InRS酪氨酸磷酸化并引起蛋白泛素化和InRS-1的降解,从而阻断胰岛素信号转导[29]。Yuan等（2001）研究显示,肥胖的啮齿类动物中,脂肪酸可以激活IKKβ/NF-κB炎症信号通路,而大剂量水杨酸盐治疗可以抑制IKKβ/NF-κB信号通路,改善脂肪酸诱导的胰岛素抵抗[30]。围产期奶牛炎性因子是否通过上述某个途径诱导了胰岛素抵抗,还有待于进一步研究。

鉴于炎性反应在围产期奶牛代谢疾病发生中的可能性作用,有研究试图通过抗炎药物或物质的使用来改善或缓解胰岛素抵抗,提高围产期奶牛生产性能。如泌乳前5日奶牛经阿司匹林处理后能够在较长时间内持续增加产奶量[8-9];但需要指出的是,炎性反应是机体应对病原或损伤的一种宿主反应,完全去除炎症反应信号可能会使机体的疾病易患性增强。比如,分娩期间使用非甾体类抗炎药会提高奶牛剖宫产和胎衣不下的风险[31-32]。

4 展望

适度的炎症可以保护奶牛免受病原体感染和组织损伤,也有利于奶牛生理状况和物质代谢的适应性变化。但是,如果炎症状态不可修复的话,则会破坏机体新陈代谢。多方面研究已经证实了围产期奶牛广泛存在炎性反应,而这种炎性反应的发生与营养信号过剩有很大关系。因此单纯抑制炎性介质并不能去除与代谢信号相关的营养过剩或伴随的细胞器功能障碍。研究人员有必要开展研究,揭示代谢产物,特别是FFA对围产期奶牛炎性反应的贡献,以及炎性反应诱导围产期奶牛胰岛素抵抗和代谢紊乱的机制,以期在不破坏整体免疫反应的基础上为围产期代谢病防治探寻适合的机制靶点。