糖尿病心肌病代谢重构的分子机制

彭畅　郭润民　吴铿

【摘要】 糖尿病心肌病（diabete cardiomyopathy，DBCM）首先本質上是心脏的代谢性疾病，无论1型糖尿病或2型糖尿病均能引起高糖血症、高脂血症、高胰岛素血症和高廋素血症等代谢紊乱，为了应对这些代谢失常心脏在代谢底物利用和能量生成发生适应性和代偿性直至失代偿性改变，亦即心脏的代谢重构（亦称代谢重编程，metabolic remodeling，metabolic reprogramming），具体而言就是：糖尿病环境下，心肌细胞葡萄糖摄取减少、糖酵解和葡萄糖氧化降低，另一方面，心肌细胞游离脂肪酸（free fat acid，FFA）吸收增加、β氧化提高，随之而来的是细胞能量代谢效率降低，伴随耗氧增加和活性氧（reactive oxygen species，ROS），若超过内源性抗氧化能力，此即氧化应激（oxidative stress），进而导致心肌细胞死亡和间质纤维化。糖尿病心脏代谢重构主要是由葡萄糖和脂肪酸摄取和氧化代谢的蛋白与酶介导，而这些蛋白的表达受PPAR-α、PPAR-β等核转录因子的调控，提示PPARs活性与表达改变是心脏代谢重构的重要分子机制。

【关键词】 糖尿病心肌病； 代谢重构； 氧化应激； 过氧化物酶体增殖物激活受体

Molecular Mechanisms of Metabolic Remodeling in Diabete Cardiomyopathy/PENG Chang，GUO Runmin，WU Keng.//Medical Innovation of China，2017，14（35）：144-148

【Abstract】 First of all ，the essence of diabetic cardiomyopathy（DBCM） is a metabolic disease of the heart，regardless of type 1 diabetes or type 2 diabetes can cause hyperglycemia，hyperlipidemia，hyperinsulinemia and high hyperleptinemia and other metabolic disorders，in order to deal with these metabolic disorders occurred in the cardiac metabolic substrate utilization and energy generation and adaptive compensatory until decompensated chang.Metabolic remodeling of the heart，specifically：under diabetic context，myocardial cells decreased glucose uptake both glycolysis and glucose oxidation，on the other hand，increased free fatty acid absorption and beta oxidation，followed by lower efficiency of cell energy metabolism，augmented oxygen consumption and production of reactive oxygen species，which exceeds the endogenous antioxidant capacity，and lead to oxidative stress，cell death and myocardial interstitial fibrosis.Diabetic cardiac metabolic remodeling is mainly mediated related protein and enzyme that implicated in glucose and fatty acid uptake and oxidation，these proteins regulated by PPAR-α，PPAR-β transcription factor，suggesting that expression and activity of PPARs is an important molecular mechanism of cardiac metabolic remodeling.

【Key words】 Diabete cardiomyopathy； Metabolic remodeling； Oxidative stress； Peroxisome proliferators-activated receptors

First-authors address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.35.040

糖尿病心肌病定义为与血管并发症无关的心脏疾病，被认为是改变糖尿病代谢环境的后果之一。主要通过利用碳水化合物（葡萄糖和乳酸）和心脏中的脂肪酸来满足对ATP形式能量的恒定需求。能量底物的利用取决于许多因素，激素在该过程中起主要作用，如瘦素和脂联素。由于心肌连续工作，心脏具有非常高的能量需求。在生理条件下，产生能量的主要底物是脂肪酸（ATP生产的60%～90%）、葡萄糖和乳酸。在非缺水条件下，通过脂肪酸和碳水化合物的氧化提供了95%以上的能量需求，可以从氧气消耗量估计心肌能量消耗。这些底物对总体能量生产的贡献是一个动态过程，并且生理适应，如胎儿到新生儿过渡[1]以及与疾病状态相关的变化已经很好地建立了起来[2-3]。心脏发挥代谢的灵活性，心肌底物利用取决于底物的可用性、营养状况和运动水平。由于葡萄糖作为更有活力的底物，健康的心脏能够在应激条件下转换为葡萄糖，如缺血、压力过载或心力衰竭。有趣的是，诸如增加脂肪酸摄取或脂肪酸氧化的干预[4-7]，导致类似于糖尿病心肌病的改变，糖尿病模型中底物代谢恢复正常则反转了这些变化[8]。这些研究表明，底物代谢改变在糖尿病心肌病发展中起重要作用。Randle等[9]首先发现：高水平的脂肪酸进一步降低葡萄糖使用量。endprint

1 心肌细胞碳水化合物代谢的变化

两种葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT4参与心肌细胞基础和胰岛素介导的葡萄糖摄取。GLUT1显示肌膜局部化，代表基础心脏摄取。另一方面，GLUT4位于细胞池中，胰岛素有助于将该转运蛋白定位于肌膜[10]。最近，已经记录了AMP依赖性蛋白激酶（AMPK）介导的和胰岛素依赖性的这种转运蛋白摄取的葡萄糖[11]。已经提出，GLUT4对肌膜的数量和易位的减少在糖尿病中降低葡萄糖代谢中起重要作用。

在已经确定心脏功能障碍的db/db小鼠中报道了糖酵解和葡萄糖氧化的降低，因为代谢参数和心脏功能都在过表达GLUT4的转基因小鼠中恢复正常，所以得出结论：受损的底物代谢与糖尿病心肌病之间存在因果关系[12]。糖酵解调控中的关键酶是磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase，PFK）-1，是催化果糖-6-磷酸磷酸化以产生果糖-1，6-二磷酸的酶。PFK-1活性被柠檬酸和乙酰辅酶A抑制，并被低ATP/ADP比活化[12]。由于糖尿病心脏中脂肪酸氧化增加，柠檬酸盐水平的增加可能有助于抑制PFK-1，因此有助于糖酵解。在葡萄糖摄取和代谢的转录水平上，Isfort等[12]报道了过表达过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α的转基因小鼠中，GLUT4和PFK表达均较低，PDK4表达较高。 GLUT4和PFK的抑制可能不是PPAR-α过表达的直接结果，但与PPAR-α介导的底物代谢改变有关。另一方面，PDK4（pyruvate dehydrogenase kinase 4）的增加可能与PPAR-α过度表达有关，因为PPAR-α配体先前已被证明可激活该酶[6-7]。PPAR转录因子家族的另一个成员是PPAR-δ。PPAR-δ是心脏中主要的形式，调节心脏底物代谢，糖尿病心脏中PPAR-δ表达降低[13-14]。然而，另一项类似的研究报告说，过表达PPAR-β/δ的小鼠没有累积心肌脂质，心脏功能正常；相反，心脏葡萄糖转运和糖酵解酶在PPAR-β/δ转基因中被激活[15]。

心肌葡萄糖代谢中的另一个限制步骤是丙酮酸脱氢酶复合物（PDH），其催化丙酮酸向乙酰辅酶A的不可逆转化。当PDH激酶（PDK）磷酸化并且由PDH磷酸酶诱导时，活性脱磷酸化PDH的量减少。丙酮酸氧化的速率不仅取决于磷酸化状态，还取决于其底物（丙酮酸，NAD+和CoA）和产物（NADH和乙酰辅酶A）的浓度。因此，通过脂肪酸氧化的增加而导致线粒体乙酰辅酶A的增加，抑制了丙酮酸氧化。实际上，PDH磷酸化形式的活化在糖尿病模型中降低[7]。此外，PDK-4是PPAR-α的靶标之一，过表达PPAR-α的小鼠中PDK-4的上调与葡萄糖氧化降低有关[16]。丙酮酸转化成乙酰CoA的抑制导致糖酵解中间体的积累和转移到二酰基甘油生物合成中，这有助于二酰基甘油敏感蛋白激酶C（PKC）同种型的活化。最近，一种PKC同种型PKC-β的抑制显示在糖尿病舒张功能衰竭的转基因小鼠模型中保持心脏功能[17]。

关于人类糖尿病心脏碳水化合物利用的报道是有争议的。1型糖尿病患者的研究报道，心肌中碳水化合物摄入量较低或不变[18-19]。在2型糖尿病中，与对照组相比，糖尿病患者的GLUT4蛋白水平降低约30%[20]。然而，其他研究报道，在2型糖尿病中，心脏葡萄糖摄取没有受到损害[21]，仅在具有高甘油三酯血症的2型糖尿病患者[22]和血浆脂肪酸增加的情况中降低。因为葡萄糖仍然可以通过质量作用进入细胞，如1型糖尿病心脏中的高葡萄糖池所证明的[12]，糖代谢不太可能在糖尿病摄入水平上受到调节，尽管胰岛素的抗性发生损伤。

乳酸盐是体内心肌ATP产生的另一个潜在底物[23]，但是关于乳酸氧化的糖尿病相关改变的数据相对较少。当乳酸和葡萄糖是用于ATP生产的灌流液中的唯一底物时，观察到来自糖尿病大鼠的心脏中相对于葡萄糖氧化的乳酸氧化相对较大的降低。在这些条件下，非丙酮酸脱氢酶依赖的乳酸氧化酶的特异性抑制被建议[24]。ZDF大鼠的心脏也表现出较低的乳酸氧化[25]。乳酸盐对糖尿病心肌病的贡献显然需要进一步研究。

2 心肌脂肪酸代谢的改变

在糖尿病中已经报道了作为游离酸提供的脂肪酸的增加，其结合于白蛋白和作为乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的酯类[7]。脂蛋白水平升高对心肌脂肪酸代谢的影响不清楚，心脏脂蛋白脂肪酶（LPL）活性对糖尿病心脏递送游离脂肪酸的相对作用也不明确。在糖尿病心脏中报告了LPL蛋白和活性没有发生改变，增加和降低，并且这种差异被认为与大鼠品系的多样性，致糖尿病剂的剂量和糖尿病持续时间有关[26]。

游离脂肪酸通过被动扩散或通过蛋白质载体介导的途径进入心肌细胞。这些蛋白质载体包括脂肪酸转位酶（FAT）/CD36，脂肪酸结合蛋白（FABPpm）的质膜同种型和脂肪酸转运蛋白（FATP）1/6。FAT/CD36在脂肪酸易位于心肌细胞的肌膜上起主要作用，因为该蛋白质显示介导50%～60%的脂肪酸和至心脏的转运。此外，FAT/CD36能够在细胞胞体内和肌膜之间移位，从而调节脂肪酸攝取[4]。

脂肪酸摄入在糖尿病中增加，并导致脂肪酸氧化和三酰基甘油（TAG）储存增加。在链脲霉素（STZ）诱发的1型糖尿病模型中，脂肪酸转位酶（FAT/CD36）促进了这种增加[27]。在2型糖尿病模型中，FAT/CD36和脂肪酸结合蛋白（FATP1）的增加以及FAT/CD36向心肌细胞膜的永久迁移显示出脂肪酸摄取的增加[28]。有趣的是，胰岛素被建议上调FAT/CD36并将其转移到肌膜中[29]。进入心肌细胞的大多数（70%～90～）的脂肪酸被氧化用于能量产生；其余的转换为TAG[30]。非脂肪组织内过度积累的脂质或脂毒性提供非氧化过程的底物，如神经酰胺和二酰基甘油合成，可导致细胞凋亡[31]。

胰岛素抵抗大鼠心肌内的TAG累积与收缩功能障碍有关， 还表明，胰岛素抵抗大鼠增加了TAG累积，这降低了胰岛素刺激的葡萄糖代谢[32]。虽然脂毒性诱导的心脏功能障碍的确切机制尚不清楚，但似乎与凋亡细胞死亡和底物代谢受损的结合有关。endprint

调节脂肪酸氧化最重要的一步是将脂肪酸转运到线粒体进行进一步代谢。短链和中链脂肪酸的活化发生在基质中，不需要肉碱。然而，长链脂肪酸被三种肉碱依赖的酶穿梭到线粒体中。肉碱棕榈酰转移酶（CPT）-Ⅰ催化长链酰基辅酶A转化为长链酰基肉碱。肉碱：酰基肉碱转位酶（CAT）通过内线粒体膜转运长链酰基肉碱，CPT-Ⅱ在线粒体基质中再生长链酰基辅酶A [33]。其中，CPT-Ⅰ是脂肪酸线粒体摄取的主要调节剂，并被丙二酰辅酶A变构抑制[34]。丙二酰辅酶A在心脏中的转换是快速的。因此，心肌丙二酰辅酶A浓度取决于其通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）与乙酰CoA的合成与其通过丙二酰辅酶A脱羧酶（MCD）的降解之间的平衡[4]；丙二酰辅酶A水平与脂肪酸氧化速率之间建立了良好的相关性，丙二酰辅酶A水平的降低在脂肪酸氧化增加的情况下几乎一致[18]；丙二酰辅酶A水平的降低似乎与MCD对丙二酰辅酶A降解的增加有关[18]；MCD由PPAR-α转录调节，除了糖尿病、空腹、高脂肪喂养和新生儿心脏中MCD的活动和表达增加；此外，PPAR-α敲除小鼠葡萄糖氧化速率增加，MCD的表達和活性降低[35]。

循环脂肪酸的增加直接改变底物代谢中的酶，因为脂肪酸及其衍生物是核受体PPAR家族的配体，其中PPAR-α及其共激活因子过氧化物酶体增殖激活受体-γ共激活因子（PGC）-1在心脏中特别重要；在15周龄的ob/ob和db/db小鼠中，PPAR-α信号传导增加[36]。其他研究报道，在胰岛素抵抗和2型糖尿病模型中，PPAR-α、PGC-1及其靶标的表达增加[37]。

一旦进入线粒体基质中，长链脂肪酰基辅酶A通过β氧化酶体系，每个循环产生一个乙酰CoA，一个NADH和一个FADH。β-氧化途径中的关键酶是β-羟基酰辅酶A脱氢酶。在糖尿病大鼠线粒体中，该酶的活性显示为正常或较高[37]。在链脲佐菌素-糖尿病大鼠心脏中也显示出另一种酶，3-酮酰基辅酶A硫解酶的表达较高[8]。因此，脂肪酸的高循环水平，线粒体脂肪酸摄取的抑制减少以及正常或加速的β-氧化途径，共同导致三羧酸（TCA）循环中，较大比例的乙酰辅酶A是由脂肪酸氧化而提供。

3 糖尿病心脏代谢重构的分子机制

DBCM本质首先是心脏的代谢性疾病。为了应对胰岛素相对与绝对缺乏引起的代谢紊乱与应激状态，心脏发生代谢重构、电生理重构以及心室重构，继而引起心脏功能减退、心律失常。生理条件下，心脏能量代谢底物以脂肪酸和葡萄糖为主。糖尿病疾病状态下，胰岛素缺乏或抵抗引起糖脂代谢紊乱，心肌细胞代谢底物发生转变，葡萄糖的转运与利用受到限制，表现为心脏对葡萄糖转运蛋白4 （GLUT4）表达减少、糖酵解及氧化速率显著下降、葡萄糖氧化酶表达下降，脂肪酸吸收受体CD36 （C luster of Differentiation 36），also known as FAT（fatty acid translocase） 、线粒体脂肪酸代谢酶表达增加，心肌细胞几乎完全以脂肪酸β氧化为能量来源，此即心脏的胰岛素抵抗状态（insulin resistance，IR），也就是心脏的代谢重构或代谢重编程（metabolic remodeling，代谢重构；metabolic reprogramming）。在糖尿病动物模型，心脏功能障碍同时合并脂肪酸利用增加、甘油三酯蓄积和脂质代谢的毒性中间产物如长链乙酰辅酶A、长链酰基肉碱以及H+堆积，引起ROS过度产生、线粒体解耦联、ATP合成障碍和细胞凋亡，此即为心脏脂毒性（lipotoxicity）。胰岛素抵抗及脂毒性促进了糖尿病心力衰竭的发生。可见，心脏代谢重构是DCM心肌损伤的始动环节和维持因素。

心脏特异性敲除（peroxisome proliferator-activated receptor-delta，PPAR-β）导致心肌脂肪酸代谢紊乱和脂质毒性心肌病，下调心肌脂肪酸氧化关键基因表达，心脏功能障碍、进展性心肌脂质沉积、和充血性心力衰竭，PPAR-β维持心肌基础脂肪酸氧化。PPAR-β维持心肌基础脂肪酸氧化。高脂饲料喂养后，心脏特异性敲除PPAR-β小鼠心脏脂质氧化代谢酶基因表达增加，机制可能与PPAR-α/PGC-1α激活有关；虽然如此，但是不能逆转敲除PPAR-β小鼠心脏病理改变[6-7]。这些研究结果提示：DBCM的实质是心肌代谢重构和胰岛素抵抗为基础的心脏代谢性疾病。当然也提示了：PPAR具有非代谢的生物学作用。

心脏能量代谢重构（代谢底物的转变），不仅是应对各种生理活动及饮食情况的适应性反应，而且也是伴随心肌肥大、心力衰竭和心肌缺血等的重要病理生理过程[19]。PPAR-α介导的心脏能量代谢转变（重构），也即代谢相关基因表达改变，出生后发育、短期饥饿和锻炼运动均可引起此改变，压力负荷诱导的心肌肥大等疾病状态下，PPAR-α活性降低继而脂肪酸氧化酶基因表达失调，引起心脏代谢改变。可见，PPAR-α对于维持心脏正常代谢平衡有重要作用，而且PPAR-α活性与表达改变参与了心力衰竭、糖尿病心脏疾病等病理生理过程[19]。

2型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常见左心室向心性肥厚与心功能下降，心脏脂质沉积（脂肪变性，cardiac steatosis）和心肌能量代谢障碍可能与糖尿病心脏疾病有关。2型糖尿病患者心脏脂质沉积显著，而能量储备降低[磷酸肌酐（PCr）/ATP比值]。心脏脂质沉积与向心性左心室肥大呈正相关关系，心肌能量代谢状态与左心室质量与舒张末容积比（LV mass to LV end diastolic volume ratio-LVMVR）负相关。多元逐步回归分析结果显示：心脏脂质沉积是左心室向心性肥厚的独立预测指标。而且，心脏脂质沉积与心肌收缩力呈负相关关系，也是心肌收缩力的独立预测指标[21]。由此可见，糖尿病心脏代谢重构与电生理重构及心肌重构关系密切。endprint

糖尿病心臟PPAR-α表达上调、PPAR-β表达增加引起糖脂代谢改变，提示PPARs活性与表达改变是心脏代谢重构的重要分子机制。糖尿病心脏代谢失常（脂质沉积、能量储备降低）与心室重构和心脏收缩舒张功能减退紧密关联。

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（收稿日期：2017-09-05） （本文編辑：程旭然）endprint