NGAL联合甲胎蛋白检测对原发性肝癌的诊断价值

张敏敏 胡秋月 余祖江

(郑州大学第一附属医院 感染病科 河南 郑州 450052)

原发性肝癌(primary carcinoma of the liver，PHC)简称肝癌，是我国常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在恶性肿瘤中居第2位，组织类型主要包括肝细胞肝癌(hepatocellular caricinoma，HCC)、胆管细胞癌和混合型肝癌，其中肝细胞肝癌占原发性肝癌的90%[1]。肝癌起病隐匿，早期缺乏典型的临床症状。终末期肝癌患者往往失去手术及局部治疗的最佳时期，严重影响肝癌患者的生存及预后。因此肝癌早期发现、早期诊断、早期治疗尤为重要。临床上常采用血清肿瘤标志物检测肝癌，其中甲胎蛋白阳性率较高，现已广泛用于肝癌的普查、诊断、判断疗效及预测肝癌复发[2]，但AFP假阴性较高。研究发现血清人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是预测肝癌的独立危险因素[3-4]。本研究通过检测原发性肝癌患者的血清AFP及NGAL水平，观察其在原发性肝癌患者、良性肝病患者及健康人群中的表达水平，为提高肝癌患者的早期检出率提供理论依据。

1 资料与方法

1.1临床资料选取2016年4月至2017年5月在郑州大学第一附属医院收治的48例肝癌患者及良性肝病患者和同期46例健康体检者。按疾病种类及典型的影像学表现分为肝癌组、良性肝病组及健康对照组。肝癌组48例，均符合2011年《原发性肝癌诊疗规范》诊断标准并确诊为乙型肝炎相关肝癌[1]，其中男37例，女11例，年龄34～76岁，平均(54.19±9.77)岁。良性肝病组43例，男27例，女16例，包括慢乙肝急发作、肝衰竭、肝硬化，诊断符合2012年《肝衰竭诊疗指南》和2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[5-6]相关诊断标准，年龄17～68岁，平均(46.95±9.63)岁。健康对照组46例，男25例，女21例，年龄40～66岁，平均(52.63±5.03)岁。3组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)。排除合并肾功能不全、心血管系统疾病、血液系统疾病、孕妇、炎症反应性疾病、代谢性疾病、其他肿瘤以及未签署知情同意书的患者。

1.2观察指标记录并分析3组患者血清NGAL及AFP水平。于清晨空腹抽取静脉血，分别采用全自动生化分析仪检测患者血清NGAL及AFP水平。甲胎蛋白正常参考值为0～8.78 ng/ml，血清NGAL正常参考值为0～135 ng/ml。正常参考值范围内的为阴性，其余均为阳性。在联合检测中有任一一项为阳性即为阳性。

2 结果

2.1血清NGAL及AFP水平肝癌组血清NGAL和AFP水平均高于良性肝病组和健康对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，良性肝病组和健康对照组间NGAL和AFP水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者血清NGAL与AFP水平比较

2.2灵敏度与特异度AFP检测肝癌的灵敏度83.33%，特异度为78.65%；NGAL单独检测HCC的灵敏度为72.92%，特异度为86.52%。AFP联合NGAL检测肝癌的灵敏度为93.75%，特异度为71.91%。AFP诊断肝癌的灵敏度高于NGAL，差异有统计学意义(P<0.05)，AFP和NGAL联合检测肝癌的灵敏度高于AFP，差异有统计学意义(P<0.05)。NGAL诊断HCC的特异度高于AFP、AFP和NGAL联合检测，差异有统计学意义(P<0.05)。AFP与AFP和NGAL联合检测肝癌的特异度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 肝癌组各指标单独检测及联合检测的灵敏度与特异度比较(%)

注：与AFP单独检测比较，cP<0.05；与NGAL单独检测比较，dP<0.05。

3 讨论

肝癌的病因和发病机制尚未完全明确，可能与下列因素有关：乙型肝炎病毒(HBV)的感染；长期进食受黄曲霉毒素污染的食物和饮用藻类毒素污染的水；亚硝胺类毒物及血吸虫感染[7]。早期肝癌患者无明显临床症状，出现典型症状时，如肝区疼痛、肝大、黄疸、肝硬化等，病情已发展至中晚期，此时30%患者常失去手术机会[8-9]，因此肝癌的早期发现对患者的整个治疗过程、预后、生存期尤为关键。

目前，AFP作为肝癌患者早期预测及筛查的血清标志物，临床应用广泛，而约1/3的肝癌患者AFP阴性，而且在其他肝病患者中，如肝炎、肝硬化等，AFP可升高，因此AFP诊断肝癌的准确性和特异性较低，存在一定的漏诊和误诊。NGAL是载脂蛋白家族成员之一，是最早发现于人中性粒细胞特殊颗粒中的糖蛋白[10]。近年关于NGAL的研究中发现， NGAL通过脂多糖的诱导，参与机体组织炎症、感染、缺血、细胞分化与凋亡及多种肿瘤的发生发展过程。Zhang等[3]研究发现，在肝癌患者中，病灶组织中NGAL及受体相较于癌旁组织处于高表达状态，且NGAL的表达与肿瘤的不良预后密切相关。

本研究结果显示，肝癌组血清NGAL和AFP水平高于良性肝病组和健康对照组。良性肝病组相较健康对照组，NGAL和AFP的水平升高，差异无统计学意义。该结果说明AFP和NGAL均参与肿瘤的发生、发展。NGAL诊断HCC的特异度高于AFP及AFP和NGAL联合检测，可能与NGAL在多种肿瘤中呈高表达状态有关，故缺乏对PHC的特异性。NGAL联合AFP检测肝癌的灵敏度高于单一AFP检测，联合检测与AFP单独检测的特异度比较，差异无统计学意义。

综上，血清NGAL和AFP联合检测的诊断效果高于单独检测，可提高肝癌的检出率。

[1] 中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].中华肝脏病杂志,2012,20(6):929-946.

[2] Page A J,Cosgrove D C,Philosophe B,et al.Hepatocellular carcinoma: diagnosis, management, and prognosis[J].Surg Oncol Clin N Am,2014,23(2):289-311.

[3] Zhang Y,Fan Y D,Mei Z.NGAL and NGALR overexpression in human hepatocellular carcinoma toward a molecular prognostic classification[J].Cancer Epidemiol,2012,36(5):294-299.

[4] Wenners A S,Mehta K,Loibl S,et al.Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) Predicts Response to Neoadjuvant Chemotherapy and Clinical Outcome in Primary Human Breast Cancer[J].PLoS One,2012,7(10):e45826.

[5] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].实用肝脏病杂志,2013,16(3):210-216.

[6] 王贵强,王福生,成军,等.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].中国病毒病杂志,2015,5(6):401-424.

[7] 杨秉辉,张博恒.重视肝癌的病因和预防[J].临床肝胆病杂志,2012,28(4):253-255.

[8] Chen Q W,Li H J,Chen Y N,et al.Hepatic Lesions Detected after Mastectomy, in Breast Cancer Patients with Hepatitis Background May Need to Undergo Liver Biopsy to Rule Out Second Primary Hepatocellular Carcinoma[J].PLoS One,2016,11(1):e0139782.

[9] 张健,邵初晓.原发性肝癌早期诊断的研究进展[J].中华肝胆外科杂志,2014,20(9):689-693.

[10] Coles M,Diercks T,Muehlenweg B,et al.The solution structure and dynamics of human neutrophil gelatinase-associated lipocalin[J].J Mol Biol,1999,289(1):139-157.