肿瘤相关抑郁研究进展

吕素君 张艳景 王培培

(河北省中医院肿瘤一科，河北 石家庄 050017)

肿瘤相关抑郁状态是指在恶性肿瘤诊断与治疗过程中出现病理性抑郁状态或综合征，症状表现主要为情绪低落、兴趣减退、精力不足、体力缺乏、悲观伤感、自罪观念与自杀倾向等。需要强调的是肿瘤相关抑郁是以肿瘤为基础疾病引发的一组症状或状态，并非精神病性抑郁。其发病与患者个人因素、社会因素及病情等多种因素有关。抑郁状态是肿瘤患者常见的心理困扰形式，不仅对患者的治疗有负面影响，对患者家属也造成了严重困扰。抑郁等负性情绪可通过神经-内分泌-免疫轴产生一种非特异性应激反应，导致机体免疫监视功能异常，降低对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，影响抗肿瘤药物的疗效发挥，并引起不良反应的发生或加重。治疗方面有抗抑郁药物、心理治疗、中医药治疗等多种方式。全面了解肿瘤相关抑郁的知识有助于探求更有效的治疗方法。

1 肿瘤相关抑郁状态流行病学情况

肿瘤患者抑郁发生率比一般人群高3～5倍，而肿瘤诊断造成的心理应激并不能完全解释抑郁的高发病率〔1〕。据统计，高达38%的肿瘤病人情绪表现符合抑郁症的诊断标准〔2〕。尽管抑郁在肿瘤患者中发病率较高，由于肿瘤本身和治疗副作用引起的疲劳、失眠、认知障碍、恶病质等症状与抑郁症状非常相似，且患者多不愿主动与医生交谈“心理、精神、情感”等问题，抑郁没有得到充分的认识和及时的诊疗〔3〕。甚至绝望、自杀意愿和被动死亡愿望等典型的抑郁症状都被误认为是病人对基础疾病——肿瘤的反应，忽视了肿瘤相关抑郁状态的诊断。对北京某大学附属医院的460例肿瘤患者进行调查发现，抑郁障碍和重度抑郁障碍的患病率分别是25.9%和12.6%，其中只有6.9%的抑郁患者被肿瘤专家识别〔4〕。肿瘤相关抑郁的高发病率和低识别率的现状表明，有必要对肿瘤患者进行常规筛查、准确评估和适当治疗。然而，目前却缺乏肿瘤相关抑郁状态的通用诊断标准〔5〕。

2 肿瘤相关抑郁状态发病影响因素

患者的性别、年龄、经济条件、受教育程度等一般因素和应对方式、社会支持等社会因素及肿瘤类型及治疗方法等与疾病本身相关的因素等都可以影响抑郁症的发病〔6〕。

在一般人群当中，女性抑郁症的发病率是男性的2～3倍，而在肿瘤病人当中，男、女抑郁状态的发病率并无显著差异〔7〕。肿瘤患者的年龄越低抑郁状态的发病率也越低〔8〕，中年肿瘤患者抑郁状态的患病率显著高于青少年和青壮年肿瘤患者，而在可能罹患抑郁症的比率上，青少年和青壮年肿瘤患者显著高于其他年龄组〔9〕。随着经济水平和文化程度的提高，肿瘤患者的抑郁状态发生率也随之降低〔10〕。肿瘤给患者及家人带来的不仅是经济负担，还有巨大的精神压力，积极的应对方式、良好的心理承受能力和社会情感支持都能够降低肿瘤患者发生抑郁的风险；而负性生活事件与肿瘤患者发生抑郁的概率呈显著正相关〔11〕。肿瘤类型不同，抑郁状态的发病率也不同，发病率最高的是胰腺癌、口咽癌和乳腺癌，最低的是淋巴瘤、白血病和胃癌〔12〕；而病程阶段〔13〕、严重程度〔14〕及治疗方法〔15〕不同，发病率也随之改变。

3 肿瘤相关抑郁状态发病机制

肿瘤相关抑郁发病机制尚不十分清楚，目前主要观点认为神经-内分泌-免疫调节功能紊乱是其病理基础。肿瘤患者抑郁状态的发病率比一般人群高3～5倍，其原因不能完全归结于肿瘤诊断造成的心理应激，肿瘤并发症和治疗副作用对患者身心的负面影响也发挥了一定作用〔1〕。癌性疼痛、癌性疲乏、睡眠障碍、手术创伤及放、化疗不良反应等应激源对患者身心的强烈、持久性刺激导致人体下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，引起糖皮质激素分泌过多，致使交感神经系统、各种肽类物质和细胞因子活性发生改变，从而引起抑郁症状〔16〕。慢性炎症可以诱发多种肿瘤及肿瘤复发，与肿瘤及其治疗相关的炎症反应在抑郁症状的发展过程中也发挥了一定作用。炎症因子通过室周器官到达中枢神经系统，影响患者的行为、神经递质功能和神经内分泌功能而产生抑郁样症状，而阻断炎症因子可以改善肿瘤患者的抑郁症状〔1〕。研究发现晚期癌症患者血浆白细胞介素-6水平与疲劳、失眠、食欲减退等自主神经症状有关，而与情感抑郁症状及其严重程度无关，提示抑郁症状的病理生理机制之间可能存在差异〔17〕。当前医学界对肿瘤的研究已经十分广泛和深入，但对抑郁尤其是肿瘤相关抑郁的研究却相对匮乏。只有明确了肿瘤相关抑郁的发病机制才能够进行有的放矢的治疗〔18〕。

4 肿瘤相关抑郁状态治疗方法

抑郁状态可以对肿瘤患者的诊疗及预后产生负面影响。抑郁状态可以降低肿瘤患者的细胞免疫功能〔19〕，重度抑郁通常可以导致治疗时间延长、生活质量降低、治疗依从性下降，甚至自杀。据统计，肿瘤病人的自杀率几乎是普通人群的两倍，而肿瘤类型不同，自杀率也随之变化〔20〕。抑郁状态还可以缩短肿瘤患者的生存时间，抑郁程度越重存活时间越短〔21〕。肿瘤抑郁患者在确诊后19个月内的死亡率是没有抑郁状态同类肿瘤病人的2.6倍，这可能是抑郁使肿瘤患者的自理能力和治疗依从性下降所致〔22〕。因此，对抑郁状态进行干预对提高肿瘤患者生活质量和治疗效果、延长患者生存时间具有重要意义。

肿瘤相关抑郁状态的治疗必须与抗肿瘤治疗同时进行。轻度抑郁状态可采用心理干预、音乐放松、教育引导、体育训练、针灸等非药物干预的综合疗法；中度以上抑郁状态应辅助抗抑郁药物治疗；严重抑郁状态或构成精神疾病诊断时，应及时转诊到精神病医院或转交精神科诊治。心理干预和中医药干预在轻中度抑郁状态治疗方面的作用日益受到关注。

4.1中医药治疗 肿瘤相关抑郁状态中医诊疗专家共识建议用“郁证”作为中医病证名。郁证是由情志不舒、气机郁滞所致，以心情抑郁、情绪不宁、胸部满闷、胁肋胀痛或易怒喜哭等症为主要临床表现的一类病症。恶性肿瘤属“积聚”范畴，积聚亦称“癥瘕”，是腹内结块，或痛或胀的病症。《古今医统》言：“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端。” 《金匮翼·积聚统论》篇说：“凡忧思郁怒，久不得解者，多成此疾”。可见其共同病机多为“内伤七情、气血不调”。孟静岩等〔23～25〕对癌症抑郁患者的中医证型进行分析，发现其病机多属肝郁气滞、心脾两虚、气阴两虚。在治疗上亦多采用“疏肝解郁、行气散结、活血化瘀、扶正”等法。肿瘤相关抑郁状态中医诊疗专家共识将证型归纳为：肝气郁结证、肝郁脾虚证、心脾两虚证、痰瘀互阻证、气滞血瘀证、痰湿阻滞证，并指出了相应的治法方药〔26〕。

在扶正抑瘤的基础上，疏肝解郁、调畅情志是治疗肿瘤情绪障碍的首要法则。吕玲玲等〔27〕采用具有调和气血作用的血府逐瘀汤分别干预肉瘤小鼠和抑郁小鼠，发现血府逐瘀汤口服液灌胃可以显著改善小鼠的抑郁倾向，提高抑郁小鼠和肿瘤小鼠中枢神经递质5-羟色胺(5-HT)含量，且效果明显优于抗抑郁药黛力新；此外，血府逐瘀汤还能够抑制小鼠肿瘤生长。以调和肝脾为原则，采用柴胡疏肝散、逍遥散、痛泻要方、丹栀逍遥散、调营饮等方药治疗恶性肿瘤抑郁状态，取得了显著临床疗效〔28〕。中医所谓的肝是机体调节心理应激反应的核心，“肝主疏泄”功能在机体心理应激中起着决定性作用。肝的虚症和实证都表现出不同程度的神经内分泌功能紊乱，调肝方药可以明显改善慢性应激引起的抑郁、焦虑等情绪和行为障碍，调节神经内分泌免疫网络系统功能紊乱〔29〕。

此外，中药注射、穴位敷贴、针灸、音乐疗法等在治疗肿瘤相关抑郁方面也取得了确切疗效。贾玫等〔30〕采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17条目版本作为评估标准观察两种广谱抗肿瘤药物苦参注射液和艾迪注射液的抗抑郁作用，结果显示，两种注射液都可以减轻患者的抑郁症状，且艾迪注射液的总体疗效优于苦参注射液，并推测其作用机制可能是由于艾迪注射液的中药成分能够增强机体非特异性防御功能、对神经-内分泌-免疫系统具有双向调节作用。赵远红等〔31〕以抑肝扶脾法为治疗原则，在口服中药汤剂基础上辨证取穴进行中药穴位敷贴治疗恶性肿瘤患者的抑郁状态，取得了显著疗效，且无明显不良反应。陈立伟等〔32〕以调补肝肾、畅郁宁神为原则进行选穴治疗，结果显示针刺治疗能显著改善恶性肿瘤患者的焦虑、抑郁状态，提高患者生活质量。采用“靳三针”调神针法和抗抑郁药曲舍林治疗肿瘤抑郁患者，结果显示两组患者HAMD、自评抑郁量表(SDS)评分均有明显改善，且靳三针组疗效优于曲舍林〔33〕。而祝亚男等〔34〕的研究结果显示，艾灸可以缓解妇科肿瘤术后患者的抑郁、焦虑情绪。角、徵、宫、商、羽五音配五行，项春雁等〔35〕采用中医五行音乐疗法对肿瘤抑郁患者进行治疗，结果表明患者的抑郁症状有明显改善，5-HT、脑源性神经营养因子及中国癌症化疗患者生活质量量表等指标也有明显改善。

上述中医药治疗肿瘤相关性抑郁的研究主要集中于生存质量、身体状态、情绪和心理状态等宏观领域及免疫功能指标的变化，对药物药理学研究及分子作用机制等微观领域研究仍需深入。中医药治疗肿瘤相关抑郁虽有明显优势，但目前对于其辨证分型和治法治则尚未统一。因此仍需基于证型和临床分期等相关因素进行大样本相关性研究，以进一步规范中医治疗。

4.2心理治疗 心理干预治疗能有效改善肿瘤相关抑郁状态患者的生活质量及患者对疾病的应对方式〔36〕。对于饱受病痛折磨的肿瘤患者，提供心理支持不仅是出于人道主义，相比抗肿瘤药物而言，心理治疗更关注缓解患者的疼痛及其他症状，同时重视患者的心理、社会和精神问题，而且与单独应用药物治疗相比更有效〔37〕。有多种心理疗法可有效改善肿瘤相关抑郁状态患者的症状，为了更好地解决肿瘤患者存在的问题，对原始的心理治疗干预方法进行了改进以助于患者更好地应对生活方式的改变及提高生活质量。目前针对肿瘤抑郁患者常用的心理干预方法有认知行为、支持表达性团体心理治疗、问题解决、认知存在团体、支持、正念减压疗法等。

研究人员对认知行为疗法和对症药物治疗咽喉癌喉切除术后焦虑、抑郁患者进行回顾性比较，发现两种治疗方法都能够有效改善患者的焦虑、抑郁症状，降低焦虑、抑郁评分，提高生活质量，即使患者不能说话，认知行为疗法同样具有显著疗效〔38〕。一项长期随访结果显示，正念减压疗法比支持表达性团体心理疗法更能够显著改善乳腺癌患者的情绪障碍(疲劳、焦虑和困惑等)、应激症状(紧张、交感神经兴奋)和认知障碍，提高患者的情感和生活质量，使患者重新燃起对生活的希望。正念减压疗法在长期改善患者心理状态方面也优于支持表达性团体心理疗法，提示正念减压疗法可能是乳腺癌患者应对心理障碍长期而有效的工具〔39〕。研究人员对80例重度抑郁的乳腺癌患者采用问题解决疗法和行为激活疗法进行治疗，发现两种方法都能够显著患者的抑郁焦虑状态、提高生活质量和治疗效果，有长期效果，并且两种方法的疗效并没有显著差异〔40〕。对33例非转移性癌症抑郁患者进行为期3个月的治疗，结果显示认知存在团体疗法深受患者认可，显著改善了患者的生活质量，94.5%患者认为重新找到了生活的意义〔41〕。越来越多的研究表明在没有其他更具针对性和有效的治疗方法的情况下，心理治疗可以显著改善生活质量、延长生存时间。

心理疗法对肿瘤抑郁状态的干预效果明确，应对肿瘤科的医护人员进行心理治疗技能培训、建立心理咨询室并配备专业的心理治疗人员，以便早期发现肿瘤患者的情绪障碍并及早进行干预。

4.3抗抑郁药物 中重度抑郁状态多需要采用抗抑郁药物进行治疗。目前临床使用的抗抑郁药物主要包括三环类抗抑郁药、去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药、选择性5-HT再摄取抑制药(SSRI)及其他抗抑郁药。1999～2012年癌症病人抗抑郁药的平均使用率达18.3%，而非癌症患者抗抑郁药的使用率仅12.3%；癌症患者抗抑郁药的使用率显著增加，2011～2012年的使用率(20.8%)约为1999～2000年(10.6%)的两倍〔42〕。抗抑郁药(特别是SSRI和米安色林)在肿瘤患者的抑郁症状和其他肿瘤相关症状方面与安慰剂比较有显著效果，且疗效与治疗时间呈正相关〔43〕。米帕明、阿米替林等均为三环类抗抑郁药物，口服吸收快而完全，具有较强的抗抑郁作用。但三环类抗抑郁药容易抑制多种心血管反射，导致心律失常，还有便秘、排尿困难等自主神经系统副作用及谵妄、昏迷等急性中毒症状，由于副作用较大，一般不作为治疗首选。氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等属于选择性SSRIs类药物，具有对5-HT选择性高、对其他递质影响小、对心血管系统和胆碱能作用少、半衰期较长、患者依从性好等优点，是抑郁治疗的首选药物〔44〕。对于接受放疗的乳腺癌患者〔45〕和接受大剂量干扰素α治疗的恶性黑色素瘤患者〔46〕，帕罗西汀可以显著降低患者的抑郁症发病率并改善抑郁症状〔2〕。有学者认为几近90%的癌症患者长期受到抑郁的折磨，抗抑郁药可有效改善癌症病人的抑郁症状〔47〕。而且抗抑郁药还可以改善潮热〔48〕、病理性疼痛〔49〕等与癌症及其治疗相关的其他症状。抗抑郁药对肿瘤相关抑郁状态的疗效值得肯定，但容易引起头痛、血压波动、心律失常、肝肾功能损害等不良反应。由于其较高的价格、人们对精神药品的担忧，导致抗抑郁药在肿瘤相关抑郁状态的治疗方面取得的疗效并不理想。研究人员对关于抗肿瘤药物在肿瘤相关抑郁中的研究进行了较为全面的总结分析，发现现有研究数量较少且质量较低，以目前的实验结果为基础，尚不能说明抗抑郁药物与安慰剂相比有更为明确的抗抑郁作用〔50〕。

综上，肿瘤相关抑郁状态是一个非常重要的问题，对其进行早期筛查、准确评估和适当治疗可以改善患者的生活质量和疾病进展，并且能够减少总体的医疗消耗〔51〕。目前国内外对肿瘤相关抑郁状态的发病机制研究尚不够深入，治疗方面也缺乏针对、有效、副作用较少的药物，很多患者迫于经济压力而停止或放弃治疗。心理疗法和中医药治疗可有效改善患者生存质量、延长生存时间，具有独特优势，但广泛应用于临床治疗却有一定难度。建立一套系统完善、易于被患者接受、行之有效的筛查、评估、治疗临床路径是一项亟待解决的问题〔52〕。针对肿瘤相关抑郁状态需开展简单易行且实用价值较高的大型随机实验及深入的机制研究，以便开发出更具针对性的治疗方案，更好地指导临床治疗。