原发性肝癌的预防措施

张 典 姜凤良 胡志芳 李爱连 王 宁 高兴春 郭 娜 姜朋涛

(西安医学院医学免疫学教研室，陕西 西安 710021)

原发性肝癌全球每年新发病例62.6万，发病率与死亡率分别位居恶性肿瘤的第五位和第三位〔1〕。我国肝癌死亡率位居全国恶性肿瘤第二位，新发肝癌占全世界50%以上，而且处于逐年上升趋势〔2〕。我国90%的肝癌是由乙型和丙型肝炎发展而来，这是中国肝癌发病率高的主要原因。本文综述了原发性肝癌分布与流行的危险因素及肝癌的三级预防措施。

1 肝癌的类型

肝癌类型包括〔3,4〕：①胆管上皮癌：在我国约占5%，其预后比肝细胞癌好。②混合性癌：较少见，具有肝细胞和胆管上皮癌两种结构，也可呈过激状态(既不完全像肝细胞癌，又不完全像胆管上皮癌)。③纤维板层型肝癌：是肝癌的一种变种，多见于西方，青年多发。其生长缓慢，预后较好。④肝细胞癌：是肝癌中最常见的类型，在我国约占90%，常合并肝硬化。癌细胞是由肝细胞发展而来，形状与其分化程度有关。分化较好者的癌细胞与肝细胞类似，分化差者的癌细胞异型性明显，多为巨核及多核癌细胞。

2 肝癌分布与流行的危险因素

东亚和撒哈拉以南的非洲，约70%肝癌源于乙型肝炎病毒(HBV)感染〔5〕。在欧洲和北美一些国家，丙型肝炎感染及过度饮酒导致酒精脂肪肝引起的肝癌占20%以上〔6〕。肝癌发生伴随肝硬化发生后才会被发现。然而，非肝硬化肝癌占所有肝癌病例的20%〔6〕，包括嗜肝病毒感染和嗜酒。此外，肥胖、糖尿病和非脂肪性酒精性肝炎也成为肝癌发生的危险因素。黄曲霉毒素污染与肝癌发生密切相关。在我国粮食作物中黄曲霉毒素测定表明，南方污染比北方重，东南沿海地区较内地重，其分布与肝癌分布基本一致，菲律宾也有相同报告〔7〕。文献报道〔7〕，肝癌发病风险男性高于女性，主要由于生活方式不同，男性更容易病毒感染和因过量饮酒导致酒精性肝硬化。然而，激素(睾丸素、孕激素、雌激素)水平改变也会引起病毒感染和随后的肝损伤。肝癌患者个性特征与肝癌的发生显示〔8〕，肝癌患者多具有怀疑性、忧虑性和紧张性。

3 肝癌的化学预防

3.1一级预防 一级预防是病因预防，即防止致癌过程的致病因素。

3.1.1疫苗预防 在预防肝癌的主动免疫过程中，乙肝疫苗是人类历史上癌症预防类疫苗的典范，它有力地证明了感染类疾病的预防可以防止相关癌症的发生。然而丙肝病毒(HCV)疫苗仍然在研制中且面临着技术难题。乙肝疫苗对肝癌流行病学的影响在台湾已经有了证实〔8〕：1984年，全民乙肝疫苗计划开始实施，减少了大约十分之一的乙型肝炎病毒的流行。同时也有资料证据表明〔8〕，肝癌发病率的降低是因为6～14岁的孩子和进入成年期的人注射了疫苗的结果。我国，乙型肝炎疫苗在1992年已经作为常规婴幼儿计划免疫被使用。乙肝预防不当大多是因为母体的HBV的控制不当造成的。除了早期的新生儿接种乙肝疫苗，在妊娠第3个月期间的抗病毒药物很可能是阻止母亲向婴儿传播HBV从而预防肝癌发生的策略〔7，8〕。

3.1.2行为预防 除注射乙肝疫苗外，乙肝和丙肝都是体液传播疾病，因此还需注意其他途径的控制，如手术、输血、注射、针灸、理发和性传播等。要防止食用含有黄曲霉素的霉变食物(如发霉的玉米、花生、花生油、花生酱等)；要注意饮水卫生(防止饮用水污染)；要避免亚硝胺摄入(尽量避免食用腌制的食物)；要戒烟、戒酒。酒精破坏胃黏膜，食物中的毒性物质容易被胃吸收，引起酒精性肝炎，机体免疫功能降低，肝脏解毒功能受损，可引起酒精性肝硬化，部分肝硬化会发展为肝癌。近年来，肥胖、Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎也与肝癌的发生、发展有关〔9〕。

3.1.3药物预防 原发性肝癌的药物预防是指应用药物等化学方法阻断癌变的发生。

3.1.3.1维生素和硒 维生素A抑制肝微粒体酶对苯并芘的代谢活性，阻止致癌物转化。维生素C和维生素E具有抗氧化、清除自由基降低人体细胞氧化应激损害，减少基因突变。而微量元素“硒”是免疫调节剂，可增强免疫力，通过谷胱甘肽过氧化物酶防止自由基损伤，全面提高人体的抗氧化能力，它在机体内的中间代谢产物甲基烯醇具有较强的抗癌活性，可以干扰肝细胞内的能量代谢，抑制肿瘤DNA、RNA及蛋白质的合成，有效地杀伤和抑制肝癌细胞〔8〕。

3.1.3.2非甾体抗炎药 环氧合酶(COX)-2抑制剂的某些功能团能插入由COX-2氨基酸残基形成的疏水腔，使其发生变构失去催化功能，花生四烯酸不能通过疏水通道，无法在COX-2催化下进行生物转化，前列腺素合成受阻，阻断了炎症过程，有效地预防肝癌。

3.1.3.3中草药 中草药通过增强细胞免疫功能，减少肿瘤免疫逃逸的发生；抑制慢性炎症过程和促炎细胞因子的释放；控制信号通路、影响细胞周期蛋白的表达等机制，有效地预防原发性肝癌。如，百合多糖、姜黄素、绿茶、叶绿酸、银杏黄酮〔10〕。

3.2二级预防 它的目标是早期筛查，能够发现癌前病变，及时阻止癌症进展。而肿瘤相关抗原甲胎蛋白(AFP)，是早期发现肝癌的重要线索。大量动物实验和临床资料证明，恶性肿瘤的发生和发展均具有一段相当长的曲折反复演变过程，其时间甚至可长达20年以上。因此，打断其中任何环节，都有可能制止社会高危群体或个体肿瘤的发生和发展。可见重视加强二级预防具有防微杜渐的意义〔9〕。

社会高危群体分成三类：肝癌高发区人群；具备以下五项条件之一者列为二类高危人群，(1)乙肝表面抗原(HBsAg)阳性；(2)抗HBV核心抗原(HBe)阳性；(3)有肝炎史；(4)肝硬化；(5)有肝癌家族史；将二类高危人群中检出的AFP阳性但B超未发现肝占位，或AFP阴性而B超发现肝实质性占位又暂时不能确诊者列为三类高危人群。此外，肝癌术后的病人亦应列为三类高危人群。复查时间，一类人群以每年检查肝脏1次为好，二类人群每半年检查1次，对三类人群应每2～3个月复查1次，以利于肝癌早期发现。筛查时可以采用AFP、B超，必要时选择CT、磁共振成像(MRI)、血管造影、放射性核素扫描。

3.3三级预防 三级预防用于防止痊愈后的患者局部复发及转移。例如通过抗病毒药物防止痊愈的HBV阳性肝癌患者反复发作，或是治疗新生病变。三级预防已经通过各种“智能药物”得到了加强，而不是非特异性地杀死癌症细胞，如通过抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和其他促血管因素来实现目标。以肝癌为例，2017年4月27日，美国食品药品监督管理局扩大了瑞戈非尼的适应证，用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的治疗。瑞戈非尼作用于VEGFR1～3和酪氨酸激酶受体(TIE)-2靶点，有效抑制肿瘤血管生成。VEGFR与相应配体相互作用参与肿瘤部位新生血管形成。TIE-2是血管生成调节因子，在肿瘤的血管生成中发挥重要的调控作用。瑞戈非尼作为一种口服的多激酶抑制剂，阻断肝癌细胞生长和进展过程中的多种激酶，显著改善无法手术肝癌患者的生存期〔11〕。

感染类相关癌症的预防有望成为控制人类癌症最有效的方法，比起非感染性的癌症，这些癌症更容易被避免。保护身体免受外源致病物的伤害及限制感染的持续性是十分必要的。另外，养成良好的生活习惯与饮食习惯，一旦发现类似肝癌的症状，要及时检查，早发现早治疗。加强锻炼，增强人体免疫功能，也可以对肝癌起到积极的防御作用。