黄芪桂枝五物汤联合温针灸治疗奥沙利铂周围神经毒性的理论探讨

广东省中西医结合医院(佛山市南海区中医院)，广东 佛山 528200

奥沙利铂(Oxaliplatin，OXA)是抗癌谱广、使用较为广泛的第三代铂类抗肿瘤化疗药，对消化系统肿瘤如胃癌、结直肠癌等具有较好的疗效[1]，对非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤以及非霍奇金淋巴瘤等多种不同类型的肿瘤，均显示出抗瘤活性[2]，且与其他化疗药物，如卡铂、顺铂等无交叉耐药，亦无顺铂的肾、耳等毒性，但常引起周围神经毒性，发生率可高达79%[3]，影响患者的书写、行走、触觉等，并对患者的精神、睡眠及饮食均有明显的影响。虽为可逆的神经毒性，但恢复时间长，影响患者生存质量及OXA规范化周期治疗。目前西医仍未有确切疗效的药物用于防治奥沙利铂所致周围神经毒性(Oxaliplatin-induced Peripheral Neurotoxicity,OIPN)[4]，而中医药的治疗显示出其独特的优势。本课题组前期对黄芪桂枝五物汤联合温针灸治疗OIPN进行的随机对照试验，显示出较好的疗效且未发现不良反应，现对其作用机制作进一步的探讨。

1 奥沙利铂所致周围神经毒性发生机制

OIPN主要有急性和慢性神经毒性两种类型，主要症状为肢体末端或口周感觉异常或麻木，甚或出现肢体疼痛、共济失调或功能障碍，遇冷症状加重等。目前尚未能明确OIPN的发生机制。有可能是由于OXA作用于电压依从性的钠离子或钾离子通道,神经元兴奋性增高，也可能与体内脂质过氧化，氧自由基清除能力下降，自由基增加，从而诱发OIPN[5]。西医尚无推荐治疗方案，临床上针对其可能的发病机制，可选用钠通道阻滞剂卡马西平，钙剂、镁剂如葡萄糖酸钙和硫酸镁等，抗氧化剂如还原型谷胱甘肽，B族维生素等营养神经类药物等以减轻神经毒性。

2 中医对奥沙利铂所致周围神经毒性的认识

根据OIPN所表现的肢体麻木、疼痛，遇冷加重等症状，中医将其归为“血痹”范畴。《内经》初次提出“血痹”的病名，并提出“在于脉则血凝而不流……在于肉则不仁……遇寒则急，逢热则纵”的病因病机。《金匮要略》中对血痹的病因病机、症状和治疗均有较详细的论述，认为血痹的成因是素体阳虚，卫气营血不足，主要症状为肢体麻木不仁，有时如风痹一样疼痛的感觉。汪机的《医学原理》亦有提及麻木的病因为气虚、血虚，筋脉失去荣养而致。

3 中医治疗原则

林佩琴《类证治裁》提出诸痹的成因：“营卫先虚……正气为邪气所阻……气血凝涩，久而成痹”，强调痹与营卫失调、气血凝滞的关系，为临床运用调和营卫之法治疗诸痹提供了理论基础。《素问.调经论》则提出，“血气者……寒则泣不能流，温则消而去之”，血脉喜温，寒则气血凝滞，血痹阻症状加剧，温则使凝滞的气血恢复相对的畅通，麻木疼痛等症状得以缓解。故温经通脉亦是其治疗大法。

现代医家提出[6]，以温经通痹、益气通络、温补气血、扶正散结等为治则，辨证选用黄芪桂枝五物汤、补阳还五汤、八珍汤、当归四逆汤等方剂口服均能对OIPN起到一定的防治作用。

4 温针灸及黄芪桂枝五物汤治疗奥沙利铂神经毒性的可能机制

《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》描述了血痹轻证主要表现为寸、关脉“小紧”，并提出“针引阳气”，使其气行邪去，血行复畅以治血痹。在辨证取穴的基础上，根据其遇冷加重的临床表现，多取三阳经穴位，并于针尾加以艾柱的温针灸，能结合艾灸和针刺的作用，可增强温经、通络的疗效。田艳萍[7]等研究发现，温针灸较传统药物神经妥乐平对防治奥沙利铂化疗后神经毒性，提高生活质量方面，疗效更佳。崔德利等[8]研究发现，在西药还原型谷胱甘肽的基础上合用温针灸，较单独使用西药能更有效地防治OIPN。

《金匮要略》中亦论述了血痹重证的脉象为“阴阳俱微”、寸关尺脉“微”，尺脉“小紧”，主症为“身体不仁”、“如风痹状”，即肢体麻木不仁、疼痛，主方为黄芪桂枝五物汤，以达到补气、和营、通阳、行痹止痛之效。田君等[9]通过系统评价及Meta分析，对比黄芪桂枝五物汤与防寒保暖等常规治疗或口服甲钴胺片防治奥沙利铂所致神经毒性、严重神经毒性、对感觉神经运动速度影响及不良反应的发生率的差异，结果显示，与口服甲钴胺片或保暖防寒相比较，黄芪桂枝五物汤无论是防治周围神经毒性、严重神经毒性(≥II级)还是提高的感觉神经传导速度方面，均显示出更好的疗效。黄芪桂枝五物汤和补阳还五汤均是临床上用于治疗OIPN使用频率较高的方剂，魏晓晨等[10]对二者治疗OIPN的疗效进行了系统评价，结果显示，两种中药方剂均能有效减少OIPN及严重OIPN的发生率，其中黄芪桂枝五物汤的效果优于补阳还五汤。

本课题组前期进行了随机对照试验，设置了温针灸组、黄芪桂枝五物汤组、温针灸+黄芪桂枝五物汤组和空白组，研究各组对OIPN及神经传导速度抑制的防治作用，结果提示，温针灸或黄芪桂枝五物汤均能提高奥沙利铂所致的运动神经和感觉神经的传导速度，减轻了奥沙利铂神经毒性，但二者合用疗效最佳。因此有必要对黄芪桂枝五物汤和温针灸治疗OIPN的可能机制作进一步的探讨。

4.1 增强免疫力 马伊磊等[11]进行的动物实验显示，造模前后均给予黄芪桂枝五物汤灌胃的大鼠与造模后灌胃相比，前者干预方式能更好地减轻其坐骨神经的病理形态及超微结构的病变程度，能更好地预防和控制OIPN引起的髓鞘变性。亦有研究发现，黄芪桂枝五物汤能通过提高小鼠单核—巨噬细胞的吞噬功能，抑制其迟发型超敏反应强度，增强机体的免疫调节功能[12]。单增天等[13]研究发现，针刺和艾灸均能通过影响T淋巴细胞亚群CD系列的表达水平，提高机体的免疫力。

4.2 抗氧化作用 有动物实验证实，黄芪桂枝五物汤及方中各单味药均能升高大鼠红细胞超氧化物歧化物(SOD)、全血谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性，起到抗氧化作用，其中黄芪桂枝五物汤的作用优于单味药或者其中的任何一组药对[14]。

4.3 提高神经传导速度 马伊磊等[15]进行的动物实验得出结论，黄芪桂枝五物汤能缓解奥沙利铂对大鼠坐骨神经传导速度的抑制作用。黄芪桂枝五物汤给药的时间亦是一个关键因素，在奥沙利铂治疗前开始服用较治疗后服用能更加缩短病变的持续时间，提高神经传导速度，预防和改善相关神经损伤。

4.4 调节PNF-H、NR2B、NGF及VEGF等表达 霍介格等[16]研究得出结论，黄芪桂枝五物汤能减轻大鼠周围神经毒性，有可能是上调背根神经节中PNF-H蛋白水平和下调脊髓中的NR2B表达。李芊绵等[17]认为，黄芪桂枝五物汤可能通过加强NGF mRNA表达以及减少代偿性VEGF mRNA表达来保护病变的周围神经。

4.5 促进神经生长因子的再生 王淑荣等[18]综合多年来各学者对针刺治疗周围神经损伤的研究得出结论，针刺能通过促进神经生长因子的再生而修复受损的神经，从而较好地抑制周围神经损伤的发展进程。

4.6 降低神经元兴奋性，改善血液循环 田艳萍等[19]认为，艾灸能穿透较深的组织，并通过其温热、药力和光辐射效应，作用于患处穴位附近及循经的神经和血管，降低神经元兴奋性，改善血液循环，增强机体局部的组织代谢和整体免疫功能，缓解OIPN。

5 小结

中医学的“血痹”，其主症为肢端麻木不仁，亦可兼有酸痛的感觉，与奥沙利铂周围神经毒性的主要症状相吻合。其病因病机主要为气血不足，复加外邪侵袭，血液凝滞无以荣筋脉肌肤。肿瘤患者正气素虚，经化疗等毒邪入侵，气血亏虚，无力推动血行，筋脉肌肉及四肢末节失去濡养，则出现肢体麻木不仁；不荣则痛，因此可兼有疼痛等症状，遇冷血凝不流更甚故症状加重。黄芪桂枝五物汤，即以解肌发表、调和营卫的桂枝汤，去性缓滋腻之炙甘草，倍辛温散寒之生姜，加黄芪组成。方中黄芪甘温补气，益卫固表，桂枝温经通脉，助阳化气以推动血行，倍生姜辛温散寒，加强通阳行卫之效，芍药养血和营，生姜、大枣调和营卫，五药相合，温、通、补、调并用，起到补气、通阳、和营、行痹止痛之功。因甘草性缓，有碍血液畅行，故去而不用。灸法注重经气的热传导，针刺注重经气的传导，温针灸集合了针刺和艾灸效应于一体，在机体局部形成高温区并循经传导，在循经高温线上能促进血管舒张等系列反应，改善微循环，减轻周围神经毒性。临床研究和动物实验均证实，温针灸较单纯针刺效果更优，温针灸是针刺及温度因素1+1>2的效果[20]。同时，针刺的强度，针体的温度和控温精确与否、体外留针的长度和进针长度、针体的导热性能，是否辨证取穴，均是温针灸疗效和安全性的影响因素[20]。

针对黄芪桂枝五物汤和温针灸治疗OIPN的疗效已进行了大量的临床研究，但往往质量不高，有待进一步开展科研设计质量高的随机对照试验。同时，对干预措施的影响因素，如方药加减，剂量大小，用药时点和疗程，选穴原则，针具选择、针灸手法及针感灸感强度等施加因素应进行系统性的研究，制定标准化操作规程，为临床上中医治法的选取和临床路径设定提供可靠的循证依据。另外现代医学对黄芪桂枝五物汤和温针灸治疗OIPN的机制研究、方药的物质基础、药理机制等方面基础研究较少，观察指标的选取亦欠完善，有待进一步加强，以提供更多的基础理论依据，更好地指导临床。