异黄酮类植物雌激素防治过敏性疾病研究进展

李恋曲，王晓钰，贾志荣，魏　盼，吴　鹏，洪　敏

(南京中医药大学药学院，科技部国家规范化中药药理实验室，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京　210023)

过敏性疾病已经成为世界性的健康问题，世界变态反应组织(WAO)于2008年发布首份世界过敏性疾病报告，呼吁全球需紧急协作以控制全球过敏性疾病的恶化趋势[1]。过敏性疾病发病机制复杂且反复发作，已经严重影响人们生活质量，甚至危及生命。但是，目前医学对过敏性疾病还无“治本”措施，发现新的预防和治疗药物具有重要意义。

异黄酮类植物雌激素存在于大豆等豆科植物中，对于防治过敏性疾病具有积极作用。研究表明，补充异黄酮类植物雌激素可以降低过敏性鼻炎发病率，缓解慢性阻塞性肺疾病，改善哮喘患者的肺部功能，使哮喘症状得到控制。异黄酮类植物雌激素在过敏性疾病中的作用日益受到重视，本文就异黄酮类植物雌激素对过敏性疾病的预防和治疗作用及其机制进行综述。

1　异黄酮类植物雌激素药理作用概述

异黄酮类植物雌激素具有多种生物活性，是天然雌激素受体调节剂，其最大的特点是安全、几乎无毒副作用。临床主要用于防治雌激素依赖型疾病、心血管疾病、癌症、骨质疏松等，也有报道其有美容、延缓衰老、预防老年痴呆等作用。

异黄酮类植物雌激素发挥药理作用主要通过非激素样作用和激素样作用。非激素样作用主要体现在其抗氧化活性和抑制酪氨酸蛋白激酶方面。例如染料木黄酮抑制酪氨酸激酶，不仅能减少血小板沉积和聚集，防止血栓形成，还起到抑制癌细胞增殖，促使癌细胞凋亡的作用。激素样作用具有双向性，当雌激素不足时可产生类雌激素效应，而雌激素过剩时又起到抗雌激素作用。例如大豆异黄酮发挥雌激素样作用，可促进成骨细胞增殖且抑制破骨细胞增殖，从而促进骨生成，增加骨密度[2]；对于男性而言，大豆异黄酮因其雌激素样作用，发挥抗雄激素作用，可预防前列腺癌的发生；大豆异黄酮发挥抗雌激素作用可保持体内雌激素水平，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤等[3]。

2　异黄酮类植物雌激素与过敏性疾病

2.1过敏性疾病简介在我国，随着社会的发展，生活环境发生了巨大变化，导致过敏性疾病发病率持续上升，世界卫生组织已经把过敏性疾病列为 “21世纪重点研究和预防的疾病”。

过敏性疾病又称变态反应性疾病，主要包括哮喘、特异性皮炎、过敏性鼻炎等。机体接触致敏物质后，抗原提呈细胞树突状细胞(dendritic cell，DC)对抗原进行摄取加工，并促使T细胞分化为Th2细胞，释放2型细胞因子(IL-4、IL-5、 IL-9、IL-13等)，继而诱导B淋巴细胞产生IgE及促进嗜酸性粒细胞聚集等，最终导致过敏性疾病发生。现代医学治疗过敏性疾病的常用药物主要有抗组胺药、白三烯调节剂、抗胆碱药、β受体激动剂、anti-IgE、糖皮质激素等[4-5]。糖皮质激素是目前最常用药物，对过敏反应有较好的效果，但长期应用糖皮质激素不良反应多且较为严重。因此，尽快明确过敏性疾病发病机制，建立有效的预防和治疗手段是迫切需要解决的问题。

研究表明，过敏性疾病是一种多基因遗传病，并不能用基因改变来解释过敏性疾病。近代“卫生假说”中曾提出过，过敏性疾病是由于Th1、Th2应答过程中失衡导致。通过不懈的努力，国内外学者发现，异黄酮类雌激素具有调节Th1/Th2平衡的功效，从而达到缓解过敏症状的目的[6-7]。因此，异黄酮类植物雌激素在预防和治疗过敏性疾病中的作用也逐渐显现出来。

2.2异黄酮类植物雌激素与过敏性哮喘过敏性哮喘是一种慢性气道炎症疾病，主要有肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞参与，其典型症状包括气道内炎症细胞浸润、炎性细胞因子释放、气道高反应性、气道重塑等。临床研究表明，异黄酮对呼吸道过敏性疾病有一定的改善作用。Miyake等[8]研究异黄酮摄入与变异性鼻炎患病率之间的关系，为了更客观地评价变异性鼻炎患病率，研究者对调查对象的年龄、是否吸烟、是否饲养宠物、屋尘螨变应原水平、哮喘家族史等进行评分，用评分来排除其他因素对鼻炎患病率的影响。最终统计结果显示，经常食用异黄酮类食物能够减少患过敏性鼻炎患病率。但是也有报道提示，成人及大于12岁儿童患有药物治疗也无法控制的哮喘时，补充大豆异黄酮与给予安慰剂相比，没有明显改善哮喘患者肺部功能作用[9]。

异黄酮类植物雌激素发挥抗哮喘作用的机制主要涉及调节Th1/Th2平衡。支气管哮喘是Th2反应增强而Th1减弱，导致Th1/Th2失衡的免疫系统疾病，因此，调节Th1/Th2平衡对于缓解哮喘症状是至关重要的。Gao等[7]在小鼠哮喘模型中发现，染料木黄酮可通过抑制GATA3、STAT6，并增加T-bet产生，调节Th1/Th2平衡，进而减少Th2型细胞因子，增加Th1型细胞因子，减弱卵清蛋白(ovalbumin, OVA)诱导的气道炎症。同样，Bao等[6]在过敏性哮喘小鼠模型中发现，给予大豆异黄酮后也可抑制小鼠气道高反应性、气道重塑以及气道炎症，抑制肺部胶原蛋白沉积，减少嗜酸性粒细胞浸润，维持Th1/Th2平衡。

NF-κB通过刺激因子的活化进而诱导多种基因的表达，产生多种细胞因子参与炎症反应。过敏性哮喘患者伴有NF-κB异常激活情况，释放大量的炎性介质加重疾病，反之，抑制NF-κB则可减轻Th2细胞的募集和气道重构。黄芩素可通过抑制NF-κB信号通路及激活雌激素受体，减少TNF-α、IL-1β等炎症因子产生[10]。

异黄酮类植物雌激素对其它过敏效应细胞的调节也是其发挥抗哮喘的作用的主要途径之一。Kalhan等[11]研究发现，染料木黄酮可减少人外周血嗜酸性粒细胞白三烯C4(leukotriene C4, LTC4)合成，抑制p38介导的5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LO)活化，进而改善哮喘症状。染料木黄酮还可抑制肥大细胞活化，减少IL-6、IL-1β的产生[12]。

异黄酮类植物雌激素在动物哮喘模型研究较多，其通过多方面调控，起到抑制气道炎症、减轻气道高反应性、改善过敏症状等作用。

2.3异黄酮类植物雌激素与过敏性皮炎过敏性皮炎是由于接触过敏性抗原引起的皮肤炎症反应。异黄酮类植物雌激素能明显改善皮炎症状，减轻炎症反应，但其作用机制目前报道较少。胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin ,TSLP)是一种新型的细胞因子，与IL-7类似，TSLP在过敏反应中起关键作用[13]。TSLP siRNA可降低小鼠Th2型接触性皮炎的免疫和炎症反应[14]，因此，降低TSLP对于缓解皮炎症状具有重要意义。给予芒柄花素、毛蕊异黄酮均可降低小鼠耳组织TSLP，抑制耳肿胀度，缓解过敏症状[15-16]。7,3,4-异黄酮是大豆苷的主要代谢产物，其通过减少小鼠病变皮肤中PAR-2、IL-4产生，及增加皮肤中丝聚合蛋白表达，起到减少小鼠挠抓次数、皮肤水分流失、肥大细胞浸润的作用[17]。大豆异黄酮可通过下调CCL24蛋白及基因表达，减轻耳组织水肿及炎性细胞浸润[18]；给予大豆异黄酮可减少小鼠血清IgE及炎性细胞因子，缓解小鼠皮炎症状[19]。 这些研究初步表明，异黄酮类植物雌激素对于皮炎具有一定程度上的缓解作用，但其具体作用机制，还有待进一步深入研究。

2.4异黄酮类植物雌激素与食物过敏反应近年食物过敏发病率不断攀升，流行病学调查显示，食物过敏可能影响近5%的成年人和8%的儿童[20]，已经影响到人类健康。食物过敏以呕吐、腹泻、支气管痉挛等为主要症状，甚至导致过敏性休克或死亡。目前，除严格避免与过敏原接触作为预防手段外，对食物过敏缺乏有效的治疗方法。近期研究发现，虽然大豆和花生蛋白具有广泛的氨基酸序列同源性，但大豆过敏反应的发生率和严重程度远低于花生，Masilamani等[21]对此展开研究，发现膳食大豆可能通过抑制肥大细胞脱颗粒及降低小鼠血清花生特异性抗体，从而明显降低花生致敏后的过敏症状；并且染料木黄酮、黄豆苷元和黄豆黄素均可抑制霍乱毒素诱导的DC成熟及DC介导的CD4+T细胞功能，起到抑制花生等食物引起的过敏反应。Zhang等[22]也发现，发酵豆制品可以明显减少组胺、花生特异性IgE产生，缓解过敏症状。以上研究成果提示，膳食补充异黄酮可能成为一种新的策略防止食物致敏导致的过敏性疾病。

3　异黄酮类植物雌激素与其他免疫系统疾病

异黄酮类植物雌激素不仅对过敏性疾病有缓解作用，其在其他免疫系统疾病中也发挥积极作用。例如Zhang等[23]研究发现，染料木黄酮通过对Th1细胞调节作用，从而改善甲状腺患者症状；给予大豆异黄酮可增加系统性红斑狼疮小鼠体重及存活率[24]。此外，异黄酮类植物雌激素对免疫细胞的调控也有大量报道，这可能与其发挥抗免疫系统疾病作用有关。Yum等[25]研究表明，大豆异黄酮可能通过其雌激素样作用，抑制由LPS诱导的DC成熟相关的细胞表面标志物表达，包括CD40、CD80、CD86及II类主要组织相容性复合体。

4　展望

人体免疫系统是个复杂交织的网络系统，过敏性疾病发病机制至今还有许多有待阐明的问题。此外，过敏性疾病具有发病率高、易复发、难以根治的特点，已经严重影响人类的正常生活，因此，抗过敏药物一直是国内外研究热点。

异黄酮类植物雌激素的抗过敏作用引起较多研究者的关注，本文对近年来异黄酮类植物雌激素在过敏性疾病中的作用进行了综述，我们更清晰了解到其在不同模型中发挥的作用及机制，为研究和开发抗过敏药物提供新思路。通过文献汇总，我们发现异黄酮类植物雌激素可通过维持Th1/Th2平衡、调控免疫细胞、增加宿主对食物致敏原耐受等作用防治过敏性疾病，且药理作用广泛、毒副作用少、安全性高，是一类具有良好开发应用前景的药物。

目前，关于异黄酮类植物雌激素的研究主要是以体外及动物模型为主，因此还需确定其临床疗效，进一步阐明其在人体环境中的作用，以便于我们更好、更合理地使用异黄酮类植物雌激素。

参考文献：

[1]Pawankar R, Canonica G W, Holgate S T, Lockey R F. Allergic diseases and asthma: a major global health concern[J].CurrOpinAllergyClinImmunol, 2012,12(1): 39-41.

[2]Ahn H, Park Y K. Soy isoflavone supplementation improves longitudinal bone growth and bone quality in growing female rats [J].Nutrition, 2017,37: 68-73.

[3]Zhang F F, Haslam D E, Terry M B, et al. Dietary isoflavone intake and all-cause mortality in breast cancer survivors: the breast cancer family registry [J].Cancer, 2017,123(11):2070-9.

[4]Pawankar R, Baena-Cagnani C E, Jean B, et al. State of World Allergy Report 2008: allergy and chronic respiratory diseases[J].WorldAllergyOrganJ, 2008,1(S1):1-3.

[5]王晓钰, 于曦, 王燕, 等. MicroRNAs:过敏性疾病的潜在新靶点[J]. 中国药理学通报, 2016,32(5): 616-9.

[5]Wang X Y, Yu X, Wang Y, et al. MicroRNAs: potential new targets of allergic disease [J].ChinPharmacolBull, 2016,32(5): 616-9.

[6]Bao Z S, Hong L, Guan Y, et al. Inhibition of airway inflammation, hyperresponsiveness and remodeling by soy isoflavone in a murine model of allergic asthma.[J].IntImmunopharmacol, 2011,11(8):899-906.

[7]Gao F, Wei D, Bian T, et al. Genistein attenuated allergic airway inflammation by modulating the transcription factors T-bet, GATA-3 and STAT-6 in a murine model of asthma[J].Pharmacology, 2012,89(3-4):229-36.

[8]Miyake Y, Sasaki S, Ohya Y, et al. Soy, isoflavones, and prevalence of allergic rhinitis in Japanese women: the Osaka maternal and child health study[J].JAllergyClinImmunol, 2005,115(6):1176-83.

[9]Smith L J, Kalhan R, Wise R A, et al. Effect of a soy isoflavone supplement on lung function and clinical outcomes in patients with poorly controlled asthma: a randomized clinical trial[J].Jama, 2015,313(20):2033-43.

[10] Fan G W, Zhang Y, Jiang X, et al. Anti-inflammatory activity of baicalein in LPS-stimulated RAW264.7 macrophages via estrogen receptor and NF-κB-dependent pathways[J].Inflammation, 2013,36(6):1584-91.

[11] Kalhan R, Smith L J, Nlend M C, et al. A mechanism of benefit of soy genistein in asthma: inhibition of eosinophil p38-dependent leukotriene synthesis[J].ClinExpAllergy, 2008,38(1):103-12.

[12] Kim D H, Jung W S, Kim M E, et al. Genistein inhibits proinflammatory cytokines in human mast cell activation through the inhibition of the ERK pathway[J].IntJMolMed, 2014,34(6):1669-74.

[13] 刘海亮, 包凯帆, 江小燕, 等. 过敏性疾病关键启动因子在人角质形成细胞中表达的适宜刺激方法探索[J]. 中国药理学通报, 2015,31(4): 576-81.

[13] Liu H L, Bao K F, Jiang X Y, et al. Observation of adequate stimulus methods for key initiative factor expression in human keratinocytes of anaphylactic disease [J].ChinPharmacolBull, 2015,31(4)：576-81.

[14] Larson R P, Zimmerli S C, Comeau M R, et al. Dibutyl phthalate-induced thymic stromal lymphopoietin is required for Th2 contact hypersensitivity responses [J].JImmunol, 2010,184(6):2974-84.

[15] 沈丹丹, 刘海亮, 洪敏, 等. 从血清成分分析探寻玉屏风散的抗过敏效应物质[J]. 中国实验方剂学杂志, 2014,20(12): 145-9.

[15] Shen D D, Liu H L, Hong M, et al. From the serum composition analysis allergy effect material of Yu-ping-feng-san[J].ChinJExpTraditMedFormulae, 2014,20(12):145-9.

[16] Shen D, Xie X, Zhu Z, et al. Screening active components from Yu-ping-feng-san for regulating initiative key factors in allergic sensitization [J].PLoSOne, 2014,9(9):e107279.

[17] Kim B B, Kim J R, Kim J H, et al. 7,3′,4′-Trihydroxyisoflavone ameliorates the development of dermatophagoides farinae-induced atopic dermatitis in NC/Nga mice[J].EvidBasedComplementAlternatMed, 2013,2013:636597.

[18] Nagano T, Wu W, Tsumura K, et al. The inhibitory effect of soybean and soybean isoflavone diets on 2,4-dinitrofluorobenzene-induced contact hypersensitivity in mice[J].BiosciBiotechnolBiochem, 2016,80(5):1-7.

[19] Kim H, Kim J R, Kang H, et al. 7,8,4′-Trihydroxyisoflavone attenuates DNCB-induced atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice[J].PLoSOne, 2014,9(8):e104938.

[20] Sicherer S H, Sampson H A. Food allergy: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment [J].JAllergyClinImmunol, 2014,133(2):291-307.

[21] Masilamani M, Wei J, Bhatt S, et al. Soybean isoflavones regulate dendritic cell function and suppress allergic sensitization to peanut[J].JAllergyClinImmunol, 2011,128(6):1242-50.

[22] Zhang T, Pan W, Takebe M, et al. Therapeutic effects of a fermented soy product on peanut hypersensitivity is associated with modulation of T-helper type 1 and T-helper type 2 responses [J].ClinExpAllergy, 2010,38(11):1808-18.

[23] Zhang K, Wang Y, Ma W, et al. Genistein improves thyroid function in Hashimoto’s thyroiditis patients through regulating Th1 cytokines[J].Immunobiology, 2017,222(2): 183-7.

[24] Fu R H, Tsai C W, Tsai R T, et al. Irisflorentin modifies properties of mouse bone marrow-derived dendritic cells and reduces the allergic contact hypersensitivity responses[J].CellTransplant, 2015,24(3):573-88.

[25] Yum M K, Jung M Y, Cho D, et al. Suppression of dendritic cells' maturation and functions by daidzein, a phytoestrogen[J].ToxicolApplPharmacol, 2011,257(2):174-81.