经典降糖药

张秀珍

2型糖尿病是全球范围内发病率较高、发病过程复杂、慢性并发症诸多的严重威胁着人们健康的慢性疾病。磺脲类药物口服方便、降糖作用安全、有效，因此应用广泛。

降糖作用机制

胰岛B细胞膜上有磺脲类药物受体，当药物与受体结合后，关闭细胞膜的钾离子通道，进而刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，包括依赖K⁺-ATP 通道和不依赖 K⁺-ATP通道刺激胰岛B细胞分泌胰岛素;同时具有部分胰岛素增敏作用。

适应证有哪些

适应证 磺脲类药物主要适用于尚保留部分胰岛功能的2型糖尿病患者，而对1型糖尿病及病程较长、病情较重的胰岛功能完全衰竭的2型糖尿病患者不适用。

禁忌证 妊娠及哺乳期妇女，或有严重的急、慢性并发症的患者及任何应激状态，如手术、创伤等，以及对磺脲类药物过敏的患者禁用。

使用注意事项

防止低血糖 低血糖是磺脲类药物最常见的不良反应，以格列苯脲为甚，因为它的降糖作用最强且半衰期较长，导致低血糖发生的风险最高，故老年人应当慎用。老年人应选择药效缓和、半衰期较短的磺脲类药物，如格列喹酮等。为避免低血糖发生，服用磺脲类药物宜从小剂量开始，根据血糖情况，调整用量;每日用量不宜超过其最大用量。

体重增加 磺脲类药物可能引起患者体重增加，但超重或肥胖并不是其使用的禁忌证。不同磺脲类药物对患者体重的影响存在差异，临床研究显示，传统磺脲类药物（如氯磺丙脲、格列苯脲）对肥胖患者体重影响较大，治疗3年体重平均增加 3～5千克;新的品种如格列美脲、格列齐特缓释片对患者体重影响较小（平均增加0.4～0.6千克）。如联合二甲双胍、α- 葡萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2 ）抑制剂等具有减轻体重作用的药物，可减少磺脲类药物带来的体重增加的风险。

肝肾功能不全者的应用 2型糖尿病患者伴肝肾功能不全时，可选择格列喹酮，其他磺脲类药物禁用。因格列喹酮的代谢产物主要自胆道排泄，仅有 5%从肾脏排泄，所以，该药可用于早期糖尿病肾病、轻度肾功能不全者。

用药方法 磺脲类药物有短效（如格列喹酮、格列吡嗪）、中效（格列齐特）和长效（格列苯脲、格列美脲）之分，短效药物需要一天3次给药，而中、长效药物一天服药 1～2次即可。

联合用药 磺脲类药物之间不能联用，当单用磺脲类药物降糖效果欠佳时，可与双胍类、α- 葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素增敏剂、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4）、SGLT-2 抑制剂等其他种类降糖药联用;一般不建议与胰岛素联合，但胰岛细胞尚有部分分泌功能的 2型糖尿病患者，单用磺脲类药物血糖控制不佳时，可以联合基础胰岛素治疗，但警惕低血糖及体重增加等。

常用的磺脲类药物与应用

早期的磺脲类药物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表，由于美国大学组糖尿病方案（UGDP）所报道的甲苯磺丁脲可能与2型糖尿病患者心血管事件的发生风险相关，氯磺丙脲作用时间过长易导致低血糖等原因，临床上已基本淘汰。新一代的磺脲类药物具有降糖作用强、不良反应少等优势，包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等。格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属于短效制剂，作用时间较短;格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列苯脲为中、长效制剂，作用时间较长。以餐后血糖升高为主的患者，宜选择短效制剂;以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜选择中、长效制剂。低血糖是磺脲類药物治疗最常见的不良反应。为减少低血糖风险，服用磺脲类药物时宜从小剂量开始，根据血糖监测结果逐渐调整用量，一般每1～2周调整1次。任何一种磺脲类药物的每日用量不应超过其最大剂量。

关于失效问题

磺脲类药物失效是口服降糖药的一大问题。磺脲类降糖药失效分两种情况：一种是原发性失效，即一开始就没有效果;另一种是继发性失效，是指先有效，后失效。

原发性失效 严格地讲，原发性失效是在糖尿病治疗开始后，在饮食控制、运动治疗并服用最大量的磺脲类降糖药治疗 1 个月以上，效果仍不佳，空腹血糖经常波动在11. 1毫摩/升以上，相当少见。

继发性失效 继发性失效是指在使用磺脲类降糖药之初的1个月或更长的时间，血糖控制满意，但后来疗效逐渐下降，最后不得不换用胰岛素治疗。实际上真正的继发性失效也不常见，多数所谓的“失效”其实是饮食不当、运动过少、没有按时足量服药等原因所造成的。真正的磺脲类降糖药失效可能与胰岛B 细胞逐渐被破坏、功能衰竭、产生胰岛素抵抗或者合用升糖药物等因素有关。

处理方法 原发或继发失效的处理方法包括以下几点。

1.排除饮食及体力活动因素，即更严格地控制饮食，并加大运动量，以减轻体重、降低血糖。

2.改进用药方法。有的时候失效与服药量不够、服药时间不合适有关，这种情况首先必须改进用药方法。

3.合用其他降糖药或胰岛素。对确实为磺脲类降糖药失效的患者，可以加用双胍类降糖药、α- 葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物，也可以合用或改用胰岛素治疗。

临床应用的地位

在2008年之前，许多国际糖尿病学会，如美国糖尿病协会和国际糖尿病联盟指南均将磺脲类药物作为一线降糖药物。2004年，我国发表的磺脲类药物使用专家共识认为磺脲类药物可作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药。然而，2008年美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会联合共识首次明确将二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药物，磺脲类药物作为二线的降糖药物，因为磺脲类药物能够有效地降低空腹及餐后血糖，并且廉价。2013 年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐磺脲类药物为重要的一线备选和二线降糖药物，可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药之一。2014 年国际糖尿病联盟全球2型糖尿病指南同样将磺脲类药物作为不适合二甲双胍治疗的患者的一线备选和二线首选药物。2016 年美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会指南将磺脲类药物列为2型糖尿病的一线治疗药物之一，但给予谨慎使用的标识。2016 年美国糖尿病学会指南则推荐磺脲类药物为2型糖尿病患者二甲双胍治疗后的二线药物。因此，磺脲类药物目前仍是临床上治疗2型糖尿病的常用口服药物之一，具有相当重要的临床地位。