药物洗脱球囊治疗冠状动脉小血管病变的研究进展

任家孚综述，王悦喜审校

经皮冠状动脉介入治疗是冠心病的主要治疗方法。但无论是置入裸金属支架（BMS）还是药物洗脱支架（DES），都可能引起血管内膜炎症反应，延长血管内皮愈合时间，且置入的金属网格会对血管解剖及血液动力学造成影响，术后也需要较长时间的双联抗血小板治疗（DAPT）。近年来冠心病合并糖尿病等代谢性疾病的发病率增高，冠状动脉小血管病变的发病率也逐年上升，小血管病变置入支架后动脉夹层、破裂、穿孔和远期再狭窄等的发生率较高[1]。药物洗脱球囊（DEB）作为一项新兴的临床技术，已有研究表明其治疗支架内再狭窄（ISR）有明显优势[2]，且治疗原发冠状动脉疾病较血管内置入物有一定优势，不仅可减少上述问题，也可为冠状动脉小血管病变治疗提供更多选择。

1 药物洗脱球囊的作用机制

DEB是将药物涂覆于球囊上，在球囊扩张的瞬间将药物迅速释放，高浓度的药物快速渗透到血管壁发挥作用。相较DES而言，DEB释放后的药物可以均匀地涂覆在血管内壁表面，而DES所释放的药物却呈网格状分布。目前研究最多的涂层药物为紫杉醇，近几年关于新型药物佐他莫司的研究也取得了显著成果。

紫杉醇可阻断细胞增生早期启动因子，抑制细胞骨架生成，阻断有丝分裂，有效抑制细胞快速增殖、平滑肌细胞迁移和表型改变及内膜增生性炎性反应[3]。有研究表明，紫杉醇洗脱球囊（PCB）扩张后，紫杉醇迅速转移到血管壁[4]，其剂量和接触持续时间足以防止内膜增殖[5]，可潜在减少DES置入后长时间药物释放所带来的不良反应[6]，包括可能导致支架内血栓形成的血管内膜愈合延迟。2014年Granada等[7]利用动物模型（猪）研究了PCB的组织摄取和保留机制，发现PCB扩张后，一部分紫杉醇保留于血管表面，并没有快速溶解到组织中,而是以时间依赖性方式从血管表面缓慢渗透到动脉组织。长期保持组织水平的紫杉醇沉积物可能部分会在给药后最初7天内被血流冲离血管壁，但残存的紫杉醇水平依然在抑制平滑肌增殖和低于细胞毒性浓度的治疗范围内。

2016年Noemi等[8]也成功利用动物模型（猪）进行研究后证实，与普通球囊相比，DCB可以减少球囊在血管内过度充气拉伸血管壁所造成的血管纤维化及新生内膜增生程度，从而降低再狭窄率。

有研究已经证实了佐他莫司洗脱球囊（ZEB）在动脉血管病变中的作用[9]，但机制尚不清楚，很有可能与紫杉醇相同。Kolachalama等[10]首次联合计算机建模与动物实验，证实佐他莫司在球囊充气时瞬间转移，部分药物渗透到组织，部分药物黏附到组织-腔内界面。球囊暴露于组织-腔内界面的持续时间决定了组织中的净药物摄取，在此过程中扩散是药物转移到血管壁中的主要机制，而且与组织超微结构元件的可逆结合决定了佐他莫司以动脉壁依赖性方式得以保留，而不会长时间对血管内壁造成负担。

2 冠状动脉小血管病变的特点

目前多项临床试验将小冠状动脉定义为直径为＜2.8 mm的血管，但在实际临床工作中，许多人认为血管内径≤2.5 mm才能称为小血管。通常可以通过冠状动脉造影定量分析（QCA）来确定冠状动脉管腔大小，但是一些大血管伴弥漫性向心性病变可能会对判断造成干扰，所以往往需要借助血管内超声（IVUS）来鉴别血管是否为真正的小管径血管。

小血管病变在冠状动脉疾病中发病率并不低，通常占经皮冠状动脉介入治疗的1/3。一般情况下，女性血管管径较男性小，体表面积小的患者血管管径也偏小，且小血管病变多位于冠状动脉中远段，病变复杂，常合并长病变、分叉病变、弥漫性病变及弯曲病变。近年来糖尿病发病率不断增高，已有研究表明，糖尿病通过干扰血管内皮功能、影响脂质代谢和蛋白激酶途径、激活肾素-血管紧张素系统、干扰血小板活化及止（凝）血系统平衡和胰岛素抵抗等诸多机制来造成血管病变。糖基化终末产物是糖尿病患者糖毒性的重要效应因子，在血管钙化形成中是极其重要的关键点[11]。冠状动脉小血管病变往往合并不同程度的钙化，钙化又会促进斑块炎症发生，而Abdelbaky等[12]证实钙化发生于炎症之后，并且炎症可以进一步促进钙化发展。这种恶性循环会使斑块纤维帽表面应力不断加重，最终加速斑块破裂[13]。所以糖尿病患者合并小血管病变的比例较高，且受累血管数较单纯的小血管病变多，病变程度更加广泛和严重[14]。任文魁等[15]选取了通过对比经法医病理学验证的50例冠心病猝死者和同时段10例非冠心病猝死者的冠状动脉形态学进行分析后发现，冠心病猝死者从发病至死亡时间越短，小冠状动脉狭窄越明显，且以中年人多见；部分患者病程虽然较长，但猝死发生率却较低，且小冠状动脉狭窄也不明显，表明猝死与小冠状动脉病变密切相关。

3 药物洗脱球囊治疗冠状动脉小血管病变的相关研究

虽然DES较BMS可以降低ISR率，但持续释放药物会导致血管内壁缺乏完整的再内皮化和稳定的纤维蛋白，延长小血管内皮愈合时间[16]，导致血管炎症反应，增加晚期血栓形成风险。而支架内血栓形成越早，主要不良心脏事件（MACE）发生率也越高[17]。为了降低ISR率，患者置入DES后通常需要接受DAPT至少6～12个月[18]，与BMS置入后1个月便可停止DAPT相比，增加了患者的出血风险及经济负担，且患者依从性无法得到保障。

2010年Corteses等[19]开展的PICCOLETO研究纳入60例冠状动脉小血管病变患者，其中DES组29例，DEB组28例，失访3例。6个月后复查冠状动脉造影，DEB组靶病变再次血运重建（TLR）9例（32.1%），DES组再次血运重建3例（10.3%），组间差异无统计学意义（P=0.15）；9个月后随访MACE(包括TLR、心肌梗死、全因死亡），DEB组10例（35.7%），DES组4例（13.8%），两组差异也无统计学意义（P=0.054）。由于DEB在小血管病变中表现出的效果远低于预期，此研究不得不提前结束。2011年，Corteses等[20]再次分析了PICCOLETO研究，认为该研究中使用的DEB为第一代DIOR球囊，它在治疗过程中较第二代DIOR球囊需要多次较长时间的扩张，且其释放的药物浓度也较低，故在9个月后随访中出现了上述结果，但并不能说明DEB效果不如DES。

在注意到PICCOLETO研究的缺陷后，2012年Latib等[21]和Naganuma等[22]设计了BELLO研究，纳入182例冠状动脉小血管病变患者，其中DEB组90例，DES组92例。6个月时DES组失访1例，DEB组4例（4.4%）TLR，DES组7例（7.6%），P=0.37；而在LLL方面，DEB组为（0.08±0.38）mm，DES组为（0.29±0.44）mm，P=0.001。179例患者参与12个月和24个月的TLR和MACE随访：12个月时，TLR在DEB组有6例（6.7%），DES组11例（12.1%），P=0.22；MACE在 DEB组11例（12.4%），DES组 21例（23.1%），P=0.06。24个月时，TLR在DEB组、DES组分别为6例（6.8%）、11例（12.1%），P=0.23；MACE在DEB组、DES组分别为13例（14.8%）、23例（25.3%），P=0.08。这项多中心前瞻性随机临床试验虽然在TLR、MACE、再狭窄等方面的差异没有统计学差异，但在LLL方面DEB组要优于DES组。故研究者认为在治疗冠状动脉小血管病变时，与相同药物包被的DES相比，应用DEB同样有较低的晚期管腔丢失（LLL）、ISR及靶病变血运重建率。即使DEB没有表现出超越DES的效果，但依然同DES一样，在小血管病变中是一种可选择的安全方案。

2013年Unvevdovben等[23]设计了PEPCAD I研究，选取冠状动脉病变血管直径2.25～2.80 mm、长度＜22 mm的患者114例，其中DEB组82例，DEB+BMS组32例。6个月随访冠状动脉造影显示，DEB组和DEB+BMS组的ISR率存在显著差异（5.5% vs 44.8%，P＜0.0001）；DEB组的LLL较DEB+BMS组明显降低（P＜0.0001）；随访36个月时，DEB组的MACE（包括支架内血栓形成、心源性死亡、TLR、心肌梗死）及TLR分别为6.1%和4.9%，DEB+BMS组则分别为37.5%和28.1%，两组间的差异均有统计学意义。该研究证明，DEB治疗冠状动脉小血管病变安全、有效，可显著降低ISR率。

2014年Zeymer等[24]设计了当时最大规模的前瞻性单臂DEB治疗冠状动脉小血管病变的研究，纳入479例患者，手术成功率为99.0%，仅有27例（5.6%）需要联合BMS置入。随访（9.4±1.7）个月后，发生14例（3.6%）TLR，非靶血管病变中血栓形成3例（0.6%），没有心原性死亡及需要冠状动脉旁路移植的患者。尽管与之前的研究进行比较存在困难，但该研究中的观察性结果与之前的研究数据是一致的，并且对于DEB治疗小血管病变的安全性和有效性起到了支持作用。

2015年Spanish DIOR注册研究[25]纳入104例小血管病变（参考直径≤2.5 mm）患者，使用DIORⅠ/Ⅱ球囊进行干预，6个月时随访冠状动脉造影，12个月时随访临床结果；仅一半患者随访了冠状动脉造影，LLL为（0.31±0.2）mm，12个月MACE和TLR发生率分别为4.8%和2.9%。这与之前的研究结果基本一致。同年Shin等[26]将新普力DEB与DES进行了比较，纳入66例冠状动脉参考直径在2.5～3.5 mm的患者，随访12个月时DEB组未发生MACE和TLR，而DES组MACE和TLR发生率分别为9.1%和4.5%，9个月冠状动脉造影显示，DEB组LLL为0.05 mm，DES组LLL为0.40 mm，组间比较有显著差异（P=0.02）。研究者总结认为，在冠状动脉球囊扩张术-血流储备分数（POBA-FFR）指导下，DEB治疗冠状动脉病变（包括部分小血管病变）安全、有效，其1年随访结果优于DES。

2016年Benezet等[27]发表了一项关于新普力DEB治疗冠状动脉小血管病变（参考管径为2.4 mm）患者的长期随访结果，入组患者随访36个月期间保持较低的MACE发生率（8.9%）和TLR率（5.4%），且未发生血栓事件。Ann等[28]在IVUS和FFR指导下对27例冠状动脉小血管病变患者（参考管径2.53 mm）进行DEB治疗，9个月后，晚期管腔丢失仅为0.02 mm；IVUS虚拟组织学分析显示，斑块成分不变，但动脉粥样硬化量明显减少，平均管腔面积增加；4例薄帽纤维斑块转化为厚帽动脉粥样硬化；这提示DEB治疗冠状动脉小血管病变安全、有效，且能加强斑块的稳定性。

2017年Giannini等[29]利用倾向性指数将BELLO研究中使用DEB治疗的90例患者与2000例使用第二代DES治疗的患者进行匹配，最终DEB组纳入90例，DES组纳入91例。随访1年后，DEB组和DES组MACE发生率分别为12.2%和15.4%（P=0.538），两组的TLR率相似（4.4% vs 5.6%，P=0.720），无血栓事件发生。该研究证明，对于冠状动脉小血管病变，DEB的疗效至少与第二代DES相似。

近年也有小规模临床试验表明，DEB对于小血管病变所涉及的急性冠状动脉综合征也是一种有效的治疗措施，且LLL、ISR及MACE发生率均低于支架及普通球囊[25,30]。

4 结语

众多研究说明，DEB治疗冠状动脉小血管病变安全、有效，且其效果与DES相似。DEB有以下优点：（1）DEB的涂层药物可被快速释放，均匀覆盖于血管表面，并被迅速吸收，不增加异物置入；（2）涂层药物可有效抑制内膜增生、炎症及相对缩短内膜愈合时间；（3）降低术后不良心脏事件发生率；（4）缩短经皮冠状动脉介入治疗后DAPT时间，提高患者依从性。所以DEB治疗原发冠状动脉病变的主要适应证可以包括小血管病变，且基础疾病较多的老年患者在DEB治疗中可能获益更多[31]。

然而，目前仍缺乏大规模前瞻性随机临床试验来证实DEB治疗冠状动脉小血管病变的优势，且尚缺乏比较DEB与可吸收支架、单纯药物治疗冠状动脉小血管病变的研究。同时DEB无法反复扩张，而有些病变需多个球囊扩张治疗，而且目前的球囊扩张技术无法克服DEB扩张后可能出现的急性反冲等机械限制，未来还需更加完善的球囊制作工艺来克服这一问题。