2018版ESPCG《益生菌在下消化道症状管理中的应用国际共识》更新解读

李中信，赵召龙，成士超

下消化道症状包括腹痛、腹泻、腹胀、便秘等一系列问题，原因复杂，异质性较强，临床医师常感到药物选择困难，因为目前还没有哪种单一药物治疗对所有情况均有效。近年来，随着对肠道菌群在人类疾病中重要性认识的不断深入，越来越多的研究者开始尝试采用益生菌治疗肠道疾病，如肠易激综合征（IBS）等。益生菌的作用机制包括竞争性排斥病原微生物、抑制病原体黏附、增强肠黏膜屏障功能、产生抗菌物质和调节免疫系统功能等。

2013年，基于多项随机对照试验中使用益生菌和安慰剂的结果，欧洲初级保健肠胃病学会（ESPCG）发布了《益生菌在下消化道症状管理中的应用国际共识》（以下简称共识）［1］。之后的5年中约有70项有关使用益生菌治疗下消化道病变的临床研究公布了结果。在这些研究中，34项研究聚焦于IBS，13项研究探讨抗生素相关性腹泻，7项研究则观察幽门螺杆菌根除治疗相关性腹泻。这些研究共调查了54种益生菌产品，其主要含有乳酸杆菌和/或双歧杆菌，少数含有酵母菌。鉴于这一领域中迅速出现的大量新证据，2018年初，ESPCG对这些研究结果再次进行了系统评价，并发布了2018版共识［2］。本文结合相关数据及文献，就共识的主要更新要点进行解读，旨在帮助临床医师更精准地采用益生菌来治疗或预防下消化道症状。

1 益生菌对IBS总体症状的影响

1.1 益生菌有助于缓解某些IBS患者的全身症状（证据等级：高） 一项共纳入了148例IBS患者的研究将患者分为益生菌大肠杆菌制剂组和安慰剂组，结果显示，给药8周后，益生菌大肠杆菌制剂组整体症状评分反应率为18.2%，安慰剂组为4.67%（P＜0.01）；两组的腹痛缓解率分别为18.9%和6.67%（P＜0.01）［3］。一项在德国完成的多中心随机对照研究显示，采用双歧杆菌治疗IBS后，不仅总的有效率明显高于安慰剂组（67%vs. 21%，P=0.0001），而且还能显著缓解腹痛不适、腹胀、焦虑等症状，改善生活质量［4］。2017年发表在 J Appl Microbiol 杂志上的一项研究表明，益生菌除了能够减轻IBS的严重程度，还可以缓解焦虑，稳定肠道菌群［5］。另有2项研究采用多种益生菌复合制剂取得了类似的疗效，有效率达68.0%（安慰剂组为37.5%，P ＜ 0.05）［6-7］。

但在8项以IBS全身症状为次要终点的研究中只有3项研究发现益生菌与安慰剂相比有显著的效果。然而，鉴于IBS在西方人群中的高发病率，以及缺乏有效的治疗手段，所以即使益生菌仅有轻微的治疗效果也是非常值得推荐的。

1.2 益生菌可能有助于缓解便秘型IBS患者的症状（证据等级：很低） 多项研究报道了益生菌对便秘型IBS的影响，其结果不完全一致［8-9］。一项研究纳入了274例便秘型IBS患者，随机将患者分为试验组（发酵乳组）和对照组（热处理酸奶组），干预6周后进行疗效评价。结果发现，试验组生活质量评分明显高于对照组［8］。有研究显示，虽然酿酒酵母没有显示出改善总体IBS症状的效果，但亚组分析显示益生菌能够显著改善便秘型IBS患者的胃肠道症状［9］。

1.3 益生菌有助于缓解腹泻型IBS患者的症状（证据等级：低） 2012年发表的一项韩国研究显示，55例腹泻型IBS患者在服用了多种益生菌混合制剂（1.0×10 CFU）8周后全身症状缓解率达48%，明显高于对照组（12%，P=0.01），生活质量显著改善；进一步的粪菌测定提示，这种治疗作用可能是通过稳定肠道菌群实现的［10］。一项在英国IBS患者中进行的研究显示，服用益生菌后患者的全身症状缓解率超过对照组20%［11］。

值得注意的是，这些阳性结果大多是5年前发表的，近5年中以全身症状为次要终点的几项研究均未显示益生菌在缓解全身症状方面具有优势［12-13］。所以关于益生菌对IBS总体症状的效果还需要进一步研究。

相比于西方国家，我国IBS的发病率稍低（6.5%），且大学生、中小学生为重点发病人群。我国患者同样存在肠道菌群失调，表现为粪便肠杆菌增加、双歧杆菌和乳杆菌减少等。但究竟哪些益生菌、何种剂量、何种组合适合我国患者现在尚难确定，需要在临床实践中深入研究和探索。

2 腹痛

共识指出，益生菌有助于减轻IBS患者的腹痛（证据等级：高）。共有30项研究评估了23种益生菌对3 771例IBS腹痛患者的疗效，其中12项研究结果证实益生菌可以缓解IBS患者的腹痛［4］。一项来自法国的随机对照双盲研究显示，服用酿酒酵母菌4周后，IBS患者的腹痛症状可以得到明显缓解〔63% vs. 47%，P=0.04，OR=1.88，95%CI（0.99，3.57）〕［14］。United European Gastroenterol J杂志上发表的一项纳入379例IBS患者的研究亚组分析显示，服用益生菌（1 000 mg）12周能够缓解便秘型IBS患者的腹痛症状［9］。

本次共识更新的一个显著特点是，除了IBS，还观察了益生菌对其他下消化道疾病患者腹痛的影响。由于病种较为分散，结果也不尽一致。在功能性肠胀气症、乳糖不耐受或肠道传输延迟症的治疗中，益生菌显示了对腹痛的良好缓解效果［15-18］。但在低排便频率与腹部不适、女性轻微消化系统症状以及胃肠功能紊乱症等疾病中，治疗效果没有明显差异［17-20］。

IBS患者腹痛的机制目前尚不明确，比较公认的观点是内脏高敏感性，即肠神经系统异常。我国IBS患者的内脏高敏感性更为多见。而肠道菌群与肠神经系统有着密切联系，服用益生菌可能就是通过降低内脏敏感性而缓解腹痛的。所以，这种治疗可能更适合我国患者。

3 腹胀

共识指出，益生菌有助于减轻IBS患者的腹胀（证据等级：中等）。早在2007年，一项纳入了274例IBS患者的研究显示，双歧杆菌可以明显缓解腹胀症状，治疗组与安慰剂组的腹胀指数分别为（0.56±1.01）、（0.31±0.87）（P=0.03）［8］。随后有研究观察双歧杆菌对IBS的疗效，同样发现益生菌不仅能够改善全身症状，还可以显著缓解腹胀等不适，从而提高IBS患者的生活质量［4］。但需要指出的是，在这些研究中，有些研究仅在一个时间点、单剂量治疗或仅在便秘型IBS患者中发现益生菌有重要作用［4］。最近在英国和法国进行的研究表明，益生菌只对便秘型IBS患者的腹胀有效［9］。

在其他类型的下消化道疾病中，既往研究发现益生菌有缓解腹胀的作用，但近期2项研究得出了阴性结果［19，22］。尽管如此，共识还是延续了第1版的内容，即益生菌可以缓解某些特定人群的腹胀症状［1］。

腹胀的一个重要原因是肠道动力异常，我国IBS患者的腹胀比例明显高于欧美等西方国家。因此，建议全科医生在治疗伴有腹胀的IBS等下消化道疾病时，积极尝试益生菌疗法，有条件的单位可以开展随机对照研究。

4 排气

共识指出，到目前为止，尚无证据表明益生菌对减少IBS患者的排气有帮助（证据等级：低）。关于益生菌对排气的影响，既往研究无论是将排气作为主要研究终点还是作为次要终点，大多为阴性结果［1］。2016年发表的一项研究依然证实益生菌不能改善IBS患者的排气症状［23］。

5 便秘

共识指出，益生菌可能有助于改善IBS患者的便秘症状（证据等级：低）。在IBS患者人群中，只有2009年来自土耳其的一项单中心研究报告了阳性结果：给予益生菌（给药剂量：1.25×1010CFU/次，2次/d）4周后患者的便秘症状明显缓解，结肠传输时间也较安慰剂组平均缩短12.2 h［24］。但随后的多项研究均未发现益生菌能够改善IBS患者的便秘症状。2015年一项在欧洲1 248名健康人群中完成的随机对照双盲试验证实，益生菌不仅可以增加排便次数，还可以影响粪便的性状［19］。

6 排便习惯

共识指出，益生菌有助于改善部分IBS患者排便的频率和粪便硬度（证据等级：中等）。关于益生菌对排便习惯的影响，目前的研究结果尚不一致。2012年发表在 World J Gastroenterol杂志上的一项研究，将214例IBS患者随机分为试验组和对照组，试验组给予胚芽乳杆菌，4周后发现，益生菌组对排便急迫和排便不尽感有缓解作用，对排便次数也有一定影响［24］。有研究针对腹泻型IBS患者采用了多种益生菌的混合制剂，用药时间为8周，结果显示，除了全身症状得到明显缓解外，粪便硬度也大有改观［10］。

与IBS不同的是，在非IBS患者中，大部分研究显示，相比于安慰剂，益生菌能够显著改善患者的排便习惯［1］。

7 腹泻

7.1 益生菌的治疗不能减少IBS患者的腹泻（证据级别：非常低） 仅有2项研究证实，在乳糖不耐受患者中，含2种不同的益生菌对腹泻有显著疗效［18,26］。多项研究均未发现益生菌能够缓解IBS患者的腹泻，甚至某些益生菌组还可能加重腹泻［17，27-28］。

7.2 接受抗生素治疗的患者，益生菌作为辅助治疗可预防或减轻腹泻（证据级别：高） 有研究发现，益生菌能够降低抗生素相关腹泻的发生率〔15.9% vs.35.6%，OR=0.34，95%CI（0.125，0.944）〕［29］。NCT00958308研究则进一步提示，两种益生菌的效果优于一种［30］。还有研究发现，尽管益生菌对抗生素相关性腹泻的发生率无影响，但可以缩短腹泻时间，减轻腹泻程度。最近的一项临床试验表明，益生菌可以缩短抗生素相关性腹泻时间1 d（2.70 d vs. 3.71 d，P=0.037）［31］。

7.3 接受幽门螺杆菌根除治疗的患者，益生菌作为辅助治疗可预防或减轻腹泻（证据级别：高） 早期研究发现，在抗幽门螺杆菌感染治疗的同时，加用益生菌不仅不会降低幽门螺杆菌的清除率，还可以降低腹泻的发生率（14.5% vs. 30.6%）［32］。2017年的一项研究共纳入了159例幽门螺杆菌感染患者，这些患者随机分为3组：序贯疗法+益生菌组、序贯疗法+安慰剂组、单纯序贯疗法组。结果发现，加用益生菌后，幽门螺杆菌清除率明显高于另外两组之和（86.8% vs. 70.8%，P=0.025）；而用药第1周的腹泻发生率只有1.88%，其余两组则为12.26%（P=0.036）；较低的腹泻率保证了患者良好的依从性［33］。

我国是幽门螺杆菌高感染率地区。标准的清除幽门螺杆菌治疗很容易产生腹泻等不良反应，严重者甚至造成治疗被迫中断。益生菌的应用无疑给临床医师提供了一个有效的治疗手段，相信本共识的这一建议在我国具有广泛的应用前景。

8 健康相关生活质量

共识指出，益生菌可通过缓解某些症状而提高生活质量（证据级别：低）。有研究发现，在IBS患者治疗药物中加用益生菌后，与安慰剂组患者比较，低剂量、高剂量益生菌组患者的生活质量评分分别提高了（18±3）、（22 ± 4）分（P=0.041、0.023），胃肠道相关性焦虑也明显减轻［12］。

9 不良事件

在初级护理和全科医疗中，有典型下消化道症状的患者应用益生菌是安全的（证据级别：高）。迄今，绝大部分研究发现益生菌治疗的安全性良好［1］。但也有少数研究提示益生菌可能会产生一些不良反应，这些不良反应包括瘙痒性皮疹、疲乏、腹泻等［1］。一项由身体健康的运动员参与的研究表明，由益生菌导致的胃肠道症状的严重程度尽管低于安慰剂组，但其发生率较高且持续时间较长，是安慰剂组的2倍［36］。

10 小结

本共识特点：在2013版共识颁布之后，又有众多研究浮出水面，这些研究从循证医学的角度强有力地证实了益生菌在下消化道症状管理中的应用价值。本次共识更新的另一个特点是，除了IBS，还增加了益生菌在其他类型消化道疾病特别是接受抗生素治疗或幽门螺杆菌根除治疗中的内容，更加扩展了益生菌的临床应用范围。

对临床的指导意义：益生菌在缓解下消化道症状，提高生活质量，预防抗生素相关性腹泻、幽门螺杆菌均根除治疗相关性腹泻等方面疗效肯定。对于IBS，益生菌可以作为常规治疗的辅助治疗手段。当然，现有的研究中，也有不少为阴性结果，这就提示益生菌的远期疗效仍需要更多长时间的高质量研究来观察；如何在种类众多的益生菌中选择疗效最为确切的菌种也是今后需要解决的一个重要问题。

作者贡献：李中信负责论文书写，对文章整体负责；赵召龙查阅文献；成士超负责英语翻译。

本文无利益冲突。