SREBPs在调节骨关节炎关节软骨退变中的作用机制研究进展

杨占东，于红燕，高吉俊，杨 琪，于 斐

(1.滨州市滨城区市立医院，山东 滨州 256600； 2.中国人民解放军总医院，北京 100853； 3.北京大学深圳医院，广东 深圳 518036)

固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins，SREBPs)是一种在胆固醇和脂肪酸合成中起到重要作用的膜结合蛋白，在维持生物体脂质稳态方面起到重要的作用，而编码该种蛋白的基因则为SREBPs基因。在人体中，SREBPs基因编码的蛋白有3种同分异构体，分别为SREBP1a、SREBP1c和SREBP2，其中前两种蛋白由同一基因进行编码，后一种蛋白单独发挥作用[1](见表1)。越来越多的研究显示，SREBPs基因与退行性疾病关系密切，在慢性退行性疾病如骨关节炎(osteoarthritis，OA)的发生发展过程起到重要的作用[2]。

骨关节炎是一种由肥胖、年龄、创伤、遗传等因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的慢性退行性关节疾病，主要造成滑膜增生、软骨变性破坏、软骨下骨硬化等病理改变[3]。国内外研究显示，骨关节炎的发生与SREBPs基因关系密切，该基因可通过相关信号通路的作用调节骨关节炎的进程[4]。

1 SREBPs分子结构

SREBPs是1993年由Briggs等人[8]首次发现，并从人hela细胞分离纯化出来，是一类含有“碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链”结构的核转录因子家族转录调节蛋白。SREBPs前体蛋白的分子量为125 × 103，由1150个氨基酸组成，含有C端(约480个氨基酸)、N端(约590个氨基酸)和中间端结构域(约80个氨基酸)3个结构域，主要是在内质网合成。其N端的氨基末端片段为该蛋白的活性形式，入核后与一段长约10 bp的固醇调节元件结合并激活靶基因的转录[9]。在人体内，脂质合成代谢处于一个稳态的过程，这一过程的维持离不开SREBPs基因的作用[10]。

体内合成的SREBPs以前体的形式结合在核膜或者内质网膜上，当前体嵌入内质网后，可与SCAP形成SREBP/SCAP复合物，SCAP可以感知细胞内胆固醇的变化，从而进一步影响SREBPs的转运与活化，并通过SREBPs的作用调节机体的炎症过程[11]、肿瘤的侵袭转移[12]以及能量代谢过程[13]，并参与到骨关节炎[14]、糖尿病[15]、脂肪肝[16]等疾病的进程中。

2 SREBPs与骨关节炎

正常的关节软骨组织表面光滑，可以分为表层、移行层、辐射层和钙化层四层结构，软骨与软骨下骨由潮线分开，潮线整齐，软骨下骨形态规则，软骨细胞数量较多并且均匀分布，骨小梁等内部结构完整。当骨关节炎发生时，软骨组织及细胞发生退变，软骨表面凹凸不平，出现凹陷或者糜烂，甚至出现缺损。表层、移行层、辐射层和钙化层变化明显，无法区分。潮线扭曲不规则，出现前移，甚至有血管通过潮线。软骨细胞数量减少，形态不规则，分布紊乱或者成簇分布，细胞出现衰老。II型胶原破坏，软骨下骨形态不规则，骨小梁等结构出现变化。软骨细胞、细胞外基质、软骨下骨三者合成代谢紊乱，导致一系列的退行性变化，从而引起关节活动受限、疼痛、关节畸形等一系列的改变。

一般认为，脂质代谢紊乱导致的肥胖等因素可以触发骨关节炎的初始阶段，并引起负重较大的关节如髋、膝、脊柱等处的软骨组织、软骨下骨出现病理变化，参与骨关节炎的反应进程。SREBPs在骨关节炎关节软骨退变中起到重要的作用，其通过调节胆固醇和脂肪酸的代谢影响到脂质合成过程，并进一步影响到生物体的肥胖，通过改变负重或者相关信号通路关键因子的作用影响到骨关节炎的发生发展。

Kostopoulou等[4]研究证实，SREBP2基因SNP 1784G>C与骨关节炎的疾病进展密切相关。同样的结果也出现在我国汉族人群中，Qiu等人[17]的研究发现，SREBP2的rs2228314G到C的变化和变异C基因型可能会造成汉族人对膝关节骨关节炎的易感性。陶可等[18]则证实，IL-1β诱导的软骨细胞退变过程中，SREBP2的表达与软骨细胞关键基因呈负向相关。翁鉴等[14]同样发现，在退变的软骨细胞中，SREBP2基因表达升高的同时，软骨细胞基质II型胶原及蛋白聚糖的表达则出现降低。

3 SREBPs通过相关因子的作用对机体的影响

在生物体中，存在多种多样的因子，在不同种类基因的作用下调节机体的各种生理病理过程，SREBPs基因是生物体内重要的基因，可以调节的靶基因数量也较多。SREBPs与多种因子关系密切，可以通过对相关因子的调节影响到机体的代谢过程。比如沉默信息调节因子1(SIRT1)[19]、葡萄糖转运子4(GluT-4)[20]、成纤维细胞生长因子(FGF21)[21]、转化生长因子β(TGFβ)[22]、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)[23]、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)[24]、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9(caspase9)[25]、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)[26]等的作用影响到相关信号通路如PI3K/AKT[27]、mTOR[28]等，并进一步调节细胞的增殖分化[29]、调控靶基因的表观修饰[30]、影响机体物质代谢[31]及控制细胞的衰老凋亡[32]，因而影响到相关疾病的发生发展过程。

3.1 SREBPs通过相关因子对机体代谢的影响

在生物体中，Shi等[33]研究发现，SREBP1和SREBP2与AKT1、AKT2、AKT3三种亚型关系密切，可以通过三者的作用调节丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)表达。刘晶晶等人[34]证实，中医方剂可以抑制PI3K/AKT信号通路的作用影响SREBP1c的表达，进而通过调节AKT和mTOR的磷酸化过程影响HepG2细胞脂质沉积。也有研究者证实，在2型糖尿病小鼠模型中，GSK3β与SREBP1c的表达方向相同[35]；而在非酒精性脂肪性肝病中，SREBP2可以通过哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)、肝X受体(LXR)、AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)等的作用调控疾病的进展[36]；在肿瘤中，SREBP1也起到重要的作用，可以通过蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的作用影响到肿瘤代谢[26]或者通过LXR等影响到肿瘤生长[37]等。由此可见，SREBPs可以调节多种疾病的发生。

3.2 SREBPs通过相关因子对骨关节炎的影响

在骨关节炎中，SREBPs因子的作用也很大，本课题组的前期研究结果证实，在SIRT1基因敲除的小鼠模型中，SREBP2可以通过PI3K/AKT信号通路的作用调节骨关节炎的发展[2]。Kostopoulou等发现，microRNA-33a可以影响到骨关节炎软骨细胞中胆固醇合成及流出相关的基因，而在这一过程中，TGF-β1/AKT/SREBP2通路起到了重要的作用[38]；此外，他们还研究了骨关节炎中SREBP2与p-PI3K的关系，并发现TGF-β1激活SREBP2作用后通过PI3K在骨关节炎中起到重要作用，并认为阻碍整合素可能是治疗骨关节炎的潜在靶点[4]。也有国内学者发现，SREBP2沉默后，可以通过调节microRNA-185抑制衣霉素诱导的软骨细胞凋亡和内质网应激[39]。翁鉴等人[40]则证实，肿瘤坏死因子α(TNF-α)可以诱导软骨细胞发生炎症，产生大量的基质金属蛋白酶13(MMP-13)，从而破坏软骨细胞的细胞外基质，引起软骨细胞紊乱，此过程中SREBP2因子的表达与软骨关键基因的表达呈负相关。

当然，也有很多研究证实，SREBPs与许多其他的因子密切相关。比如，分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)，该因子与骨骼的畸形相关，在软骨细胞中的研究证实，SREBP1可以作为SFRP2的正向转录调控因子[41]；吸附葡萄糖的壳聚糖膜可以促进人类软骨细胞的增殖，这可能是通过mTORC1和SREBP1来实现的[42]。

这一系列的国内外研究均证实了SREBPs因子在骨关节炎的发生发展中起到了重要的作用，并为将来治疗骨关节炎以及研究骨关节炎发病机制及治疗方法上提供了潜在的靶点。

4 总结与展望

当骨关节炎的发病机制在没有完全解释清楚的情况下，研究人员无法从根本上预防、延缓或者治疗骨关节炎。但是越来越多的研究证实，关键基因在骨关节炎的发生发展中起到重要的作用，SREBPs基因就是其中的一类，它们可以通过多条信号通路中的关键靶分子影响到胆固醇及脂肪酸的代谢过程，并进而影响到骨关节炎的进程。由于SREBPs基因作用机制复杂，需要更多的人来研究，从而论述SREBPs基因引起骨关节炎的具体机制。