静息态功能磁共振成像在帕金森病中的研究进展

石源源，王天俊

帕金森病（PD）是一种老年人常见的神经系统变性疾病，其主要临床表现有静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常，非运动症状有嗅觉减退、睡眠障碍、焦虑抑郁、认知功能障碍等，严重影响患者生活质量。神经影像学的发展促进了临床对PD病理生理机制的深入研究。既往PD神经影像学研究多集中于应用正电子发射计算机体层扫描（PET）、单电子发射计算机体层扫描（SPECT）等方法，随着磁共振成像技术的发展，磁共振波谱成像（MRS）、磁共振弥散张量成像（DTI）、任务态功能磁共振成像（fMRI）及静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）已广泛应用于PD的研究，而目前rs-fMRI成为PD研究的热点［1］。本文将rs-fMRI在PD研究中的进展做一综述，以期为PD神经影像学研究提供新思路，为临床医生决策提供帮助。

1 PD神经影像学发展

既往对PD的神经影像学研究集中于应用一系列多巴胺能放射性药物［2］。应用PET和SPECT研究PD患者发现，患者静息状态下局部脑代谢异常［2］。同时，18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层扫描（18F-DG-PET）也用于与PD患者运动症状和认知功能损害相关的皮质和皮质下代谢研究［3］。但传统的结构性磁共振成像只能提供有限的信息，近年来定量磁共振成像在PD研究中迅速发展，如DTI、MRS、fMRI等。有研究应用DTI发现PD患者黑质异常［4］。研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者和帕金森病性痴呆（PDD）患者存在不同的MRS波谱［5］，为PDD患者的鉴别提供了一定的帮助。

最初对PD患者fMRI的研究多集中于任务态。LEWIS等［6］发现，与正常对照组相比，PD患者的指动任务使初级运动区、辅助运动区及基底核区的反应增强，然而，YU等［7］的研究发现，精确的抓握任务使上述相同区域的反应降低，这些不同的研究结果让人难以解释。而rs-fMRI可以更好地弥补任务态带来的弊端，其因自身优势在PD研究中逐渐成为热点。目前，fMRI已经成为研究脑功能的重要手段［8］。

2 rs-fMRI

近年来，磁共振成像技术迅速发展，血氧水平依赖（BOLD）的fMRI具有无创、分辨率高、重复性强、易定位等特点，成为脑功能研究的热点。rs-fMRI是一种先进的测量静息状态下脑部自发神经活动的技术，在认知功能障碍、痴呆、精神疾病、PD等众多疾病研究中广泛应用。其主要根据神经元兴奋后局部耗氧与血流增幅不一致的原理，通过测量脑BOLD信号间接反映神经元功能，当局部血液含氧量增加，去氧血红蛋白水平相对降低时造成磁场不均匀，产生T2WI信号改变，从而获得相应脑区活动的数据及影像。1995年BISWAL等［9］发现了人脑静息状态下BOLD信号低频振荡振幅（ALFF），反映了脑静息态神经活动，开启了fMRI的新纪元。2001年有研究提出脑静息态默认网络（DMN）概念，认为其与机体对周围环境和自身内部状态的监测、情景记忆的提取、情绪的加工以及认知有关［10］。2004年GREICIUS等［11］证明了DMN的存在，使DMN成为认知领域关注的焦点。DMN是静息态激活，而任务态失活的脑网络，主要由中线皮质（包括扣带回、楔前叶、顶下小叶以及内侧前额叶等）脑区组成，被认为与认知功能如环境的感知、自我内省的神经活动等密切相关［12］，其在空间定位、内部监测、记忆过程中起关键作用。目前rsfMRI已经成为研究脑功能的重要方法。

rs-fMRI的数据分析方法包括以下3个方面：（1）脑局部自发活动：数据分析方法主要包括局部一致性（Reho）和ALFF。Reho异常可能反映局部脑区神经元自发性活动的瞬间改变情况；局部脑区Reho降低说明其神经元活动的一致性降低，提示此脑区可能存在功能异常。ALFF通过观察脑部功能活动BOLD信号相对基线变化的幅度，从能量角度反映大脑各区域在静息状态下自发性活动水平的高低［13］；ALFF增加提示相应脑区神经元活动增强，反之，提示脑区神经元活动减弱。标准化的ALFF（mALFF）是将每个体素的ALFF值除以相应受试者全脑ALFF均值而得出的值，能减少受试者的个体差异所带来的影响，是评估PD的有效工具。（2）功能连接分析（FC）：FC是指不同功能脑区BOLD信号自发性活动在时间序列上的相关性，反映了不相邻脑区间功能活动的同步性［14］，主要包括基于体素或基于感兴趣区域（ROI）的FC和独立成分分析（ICA）。基于体素的FC是选定一个种子点，计算其BOLD信号的自发波动与全脑其他体素的信号自发波动的时间相关性系数，从而得到种子点与全脑功能连接图。基于ROI的FC是选定两个或多个种子点，计算ROI之间的连接系数。ICA是一种有效的数据驱动的脑成像数据多元分析工具，将大脑分成若干子网络，然后进一步分析网络内脑区之间或网络间的功能连接。（3）脑网络分析：脑网络属性是指基于图论的方法，从全局网络的角度来研究人脑网络的拓扑属性，定量分析脑区间功能连接的方法。图论法可进行复杂脑网络分析，为研究脑网络异常提供了新方法［15］，其通过测量大脑局部及全局连接，得到一些重要节点及节点之间的连接方式，来描述大脑空间上和功能上相互关联的模式。

3 rs-fMRI与PD

3.1 rs-fMRI与PD非运动症状 PD患者除了有典型的运动症状外，还有认知功能障碍、嗅觉减退、睡眠障碍等其他非运动症状，这是决定患者生活质量的关键因素，其可能是运动症状出现前的突出表现，提示脑功能受到广泛影响，而众多关于PD的rs-fMRI研究结果也已证实此点［16］。

PD患者认知功能障碍是重要的非运动症状之一。既往研究发现，扣带回后部（PCC）是测定认知功能下降的标志性脑区［17］，后侧皮质特别是枕叶视觉相关区域与PDD相关［18］。陈博宇等［8］观察了29例PD患者，其中10例为PD认知功能正常（PDCN），19例为PD认知功能障碍（PDCI），应用FC研究PCC的脑功能连接发现，PDCI组PCC与右侧内侧额上回、双侧顶下小叶、右侧颞叶功能连接受损，而与小脑、右侧额上回及右侧枕叶舌回连接增强，推测上述功能连接模式的改变可能与PDD的发生有关。另有研究发现，PD患者小脑半球与PCC的连接增强，提示小脑参与了PD患者认知功能障碍的代偿［19］。吴学敏等［20］的研究纳入29例PD患者，其中16例为PDCN，13例为PDCI，采用ALFF分析发现，PDCI组与正常对照（HC）组相比，其双侧枕下回、小脑、丘脑及左侧尾状核的ALFF减弱，双侧楔前叶和顶下小叶、左侧辅助运动区以及额上回的ALFF增强；PDCN组与HC组相比，其右侧前叶以及顶下小叶的ALFF增强，未发现ALFF减弱的区域；PDCI组与PDCN组相比，其双侧丘脑和尾状核及右侧枕叶和颞上回的ALFF减弱，而右侧额上回的ALFF增强；表明PD患者的认知功能主要与后侧皮质以及尾状核的活动异常相关，PDCI主要与后侧皮质以及尾状核活动减弱有关，而额叶可能参与代偿，提示右侧背外侧额上回参与了PD患者的认知功能障碍的代偿。对于伴有抑郁的PD患者，有研究发现其眶额区自发神经活动增强，而前额边缘网络功能连接减弱［21］。

嗅觉减退是PD常见早期症状，研究发现，伴有嗅觉减退的PD患者在传统的嗅觉中心及非传统的边缘带及副边缘带的嗅觉区域静息态脑活动异常［22］。而伴有视幻觉的PD患者，双侧舌回、楔叶ALFF降低，颞顶区、内侧颞回、小脑ALFF增高，提示PD患者视幻觉在初级视觉感知和内在视觉整合通路中均存在异常［23］。

PAPPATÀ等［18］研究发现，PD患者双侧海马、扣带回中后部、背侧丘脑与右侧海马旁回等边缘系统结构以及右侧岛叶的mALFF较HC组降低，这可能成为PD患者存在认知功能障碍、嗅觉减退、精神心理症状（焦虑、抑郁）以及自主神经功能紊乱的神经影像学证据。GOTTLICH等［24］应用图论法研究发现，PD患者感觉运动网络连接增强，但是视觉网络与其他脑调节关系减弱，楔叶和腹侧尾状核、内侧眶额皮质和颞叶之间的连接减弱；感觉运动模块连接增强可能与代偿机制有关，其是为了克服纹状体-皮质-运动环路的功能缺陷或脑网络间相互作用的丢失；视网络的连接异常可能是对运动功能改变所产生的一种适应和代偿；尾状核头、海马、前额叶以及枕叶等区域存在功能连接的减弱，考虑可能和一些非运动性（执行操作能力下降、注意力分散、视空间行为表现异常）症状有关。另外，同侧眶额下区的静息功能连接与非运动症状的严重程度呈负相关，提示眶额下区在非运动功能障碍中发挥重要作用［25］。

3.2 rs-fMRI与PD运动症状 对87例PD患者进行关于运动偏侧化的运动症状和非运动症状的神经连接相关性的研究发现，对侧顶部下区与运动症状的严重程度呈正相关［25］，这种连接信息可能作为PD早期诊断的神经影像学标志。张佳荣等［26］通过分析不同运动分型的PD患者脑活动发现，以震颤为主型的患者主要脑活动表现符合小脑-丘脑-皮质环路与基底核-丘脑-皮质环路的共同作用，而姿势异常步态障碍为主型患者主要体现了基底核-丘脑-皮质环路功能损伤，该研究为了解不同运动分型PD的神经生理机制奠定了基础，并为诊断及针对性治疗PD提供了新思路。

3.3 rs-fMRI与PD相关量表研究 对于PD患者，临床应用统一帕金森病评估量表（UPDRS）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、帕金森病Hoehn-Yahr分级评分量表等进行评分分级，以了解患者临床病情变化及其功能残疾程度［8，27］。

陈博宇等［8］研究发现，与PDCN患者比较，PDCI患者的PCC与右侧内侧额上回及双侧顶下小叶功能连接减弱，且连接强度与MoCA评分呈正相关，提示这些脑区在PD的认知功能损伤中发挥重要作用。另一项研究得出相似的结果，发现颞叶与尾状核活动与MoCA得分呈正相关，尾状核与视空间测试得分呈负相关，与Stroop干扰字色词测试评分呈负相关，证明了这两个区域与PD的认知功能密切相关，而右侧额上回的活动增强，与MoCA得分呈负相关，这可能是认知资源的代偿性再分配［20］。

一项针对早期PD患者的研究发现，早期PD患者左侧小脑、左侧顶叶、右侧中颞叶、右侧丘脑底核区、右侧额上回、额中回、右侧顶下小叶、右侧楔前叶、左侧额中和左侧顶下小叶Reho显著增高，左侧壳核、左侧额下回、右侧海马、右侧扣带回前部和双侧舌回Reho显著下降，分析显示左侧壳核的Reho与UPDRS第三部分评分（UPDRS-Ⅲ评分）呈负相关，表明随着疾病的进展，基底核静息态神经活动异常越来越重［27］。PD患者的静息态脑活动能为疾病障碍的病理生理机制提供线索，且可能有助于诊断。

3.4 rs-fMRI与个体PD患者研究 随着神经影像技术的发展，影像检查未来会在很大程度上帮助临床医生决策。现在绝大部分发表的研究是PD组与健康组的组间比较，而不是在患者个体水平上进行比较。而HOU等［28］首次应用关联向量回归（RVR）探索rs-fMRI在个体PD患者水平上定量预测UPDRS-Ⅲ评分的价值，该研究纳入84例PD患者，应用RVR进行分析，结果发现，rs-fMRI可以精确地预测个体PD患者UPDRS-Ⅲ评分，提示可以根据rs-fMRI提供的PD患者有效的神经生物学改变信息来在个体水平精确预测疾病的严重程度，RVR成为临床上有用的定量评估手段。既往该方法也用于对精神疾病患者症状进展的定量预测，从而可以使临床医生尽早对该个体实行有效的干预措施［29］，该发现可能为临床医生面对不能合作的患者提供帮助，同时可能成为健康保健发展中更有效的评价工具。PD患者精确的临床评估依赖于患者的合作和评估者的临床经验，有时，因为患者的不合作不能对疾病的阶段进行评估，从而延误对患者的早期干预。上述研究首次支持rs-fMRI可能作为个体PD患者水平的有用的临床定量评估工具，对于帮助临床评估有着潜在的应用价值。

3.5 rs-fMRI在PD中的其他研究 脑功能异常跟特定的频带有关，rs-fMRI信号的频率区域分析可能为PD的病理和脑内多巴胺通路的生理机制提供一个有效的研究方法［30］。HOU等［31］应用ALFF检测PD患者两条频率带（slow-4和slow-5）的自发神经活动，发现纹状体的ALFF降低，中脑ALFF升高，上述改变在slow-4更显著，认为在slow-4，基底核和中脑的改变与病情的严重程度相关。张佳荣等［26］用rs-fMRI研究不同频段（slow-2、slow-3、slow-4、slow-5、slow-6）下PD脑功能变化，结果显示，PD相关的神经活动改变在不同频段有不同表现，认为多频分析可以为PD相关特异性神经活动改变的频段选择提供帮助，有助于了解PD的病理生理机制，为今后的神经影像研究提供新思路。

4 小结及展望

rs-fMRI作为一种新的非侵入性手段，在临床中更容易实施。rs-fMRI技术及分析方法的不断发展为神经系统疾病病理生理机制的深入探讨提供了方法，通过静息状态下评估PD患者大脑内区域性和神经环路的功能使临床医生有可能尽早发现脑部异常。在rs-fMRI中，应用RVR定量预测PD患者病情严重程度，为PD个体水平的研究提供了方向，同时，该研究有望解决对临床不合作PD患者的病情评估，为未来临床医生的决策提供新帮助。虽然RVR有显著的定量预测意义及精确度，但该方法有待更多的大样本研究证实，当今，联合多种检测数据和影像学标志物更有助于提高临床决策，达到尽早给予PD患者个体化干预、推迟疾病进展的目的。

本文无利益冲突。

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