稳定性冠心病抗栓治疗的新思路：COMPASS临床试验的启示

郭远林，陈纪林

“稳定性冠心病”，欧洲称之为“稳定性冠状动脉疾病（Stable Coronary Artery Disease, SCAD）”，美国则称为“稳定性缺血性心脏病（Stable Ischemic Heart Disease，SIHD）”，是相对于“急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）”而言。ACS的命名代表了心血管医生对一类以急性血栓事件为主要表现的急性冠状动脉疾病病理生理机制的深入认识，而ACS经治疗或随其自然病程趋于稳定之后则均归属于“稳定性冠心病”范畴，包括存在稳定性缺血症状的冠心病、低危的不稳定性心绞痛及无症状性冠心病，如经适宜的血运重建和（或）药物治疗后12个月以上无再发心血管事件的ACS、无症状的陈旧性心肌梗死、冠状动脉“正常”的痉挛性心绞痛和微血管性心绞痛等多种形式[1-3]。

冠心病由不稳定向稳定的过渡是连续的、并没有明确的界定，人为地区分旨在便于进行相应的临床研究从而在病理生理层面上指导进一步的治疗和管理。治疗稳定性冠心病的核心目的之一是防止其转变为ACS，而ACS的病理生理基础是血栓形成。因此，从病理生理的角度来看，冠心病具备动脉壁粥样改变和血栓形成的双重特性。业已证实，血栓形成不仅参与粥样斑块的形成与发展，而且直接导致冠状动脉事件的发生[4,5]；如果没有血栓形成，粥样硬化斑块只是冠心病发病的原因，而不是冠心病死亡的原因[6-9]。因此，改善稳定性冠心病的预后需要抗动脉粥样硬化和预防血栓形成双管齐下，这已被专家学者们公认[10]。

遗憾的是，传统的单一阿司匹林抗血小板治疗虽能减少稳定性冠心病患者的主要心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACE）风险，但仍有相当比例的患者发生ACS。据文献报道，即使充分采用目前规范的稳定性冠心病二级预防，每年的心肌梗死或心血管病死亡率仍高达5%～7%[11,12]，如何实现较阿司匹林单一抗血小板治疗更充分的抗栓治疗、在进一步降低心血管血栓性事件的同时不增加显著出血是冠心病领域专家们一直关注和探索的课题。2017-09于欧洲心脏病年会（ESC）公布并随后发表于新英格兰医学杂志的COMPASS临床试验不仅为这一课题提出了新思路，而且获得了较好的心血管临床硬终点获益结果[13]。

COMPASS研究是一项双盲、双模拟、随机、对照Ⅲ期临床试验，研究人群是稳定性冠心病或外周动脉疾病，研究目的是探索以新型口服抗凝药物利伐沙班为基础的抗栓新方案较之于目前标准抗栓方案的疗效与安全性[14]。利伐沙班是一种选择性的凝血因子Xa直接抑制剂，多项大型随机对照研究已证实其防治血栓性疾病的有效性和安全性，包括静脉血栓栓塞症的防治及非瓣膜病心房颤动患者用以预防卒中及全身其他部位栓塞并发症[15-18]。此外，小剂量利伐沙班（2.5～5 mg bid）与抗血小板治疗联用于ACS患者的ATLAS-TIMI51研究显示，联合治疗较标准的抗血小板治疗进一步显著降低非致命和致命性心血管事件、心血管死亡、全因死亡，尽管出血事件风险增加，但颅内出血和致命性出血没有差异。此外，其中1 053例单用阿司匹林治疗者，加用利伐沙班较标准的双联抗血小板治疗心血管获益等同而没有增加大出血风险，提示出血风险的增加主要来自于两种抗血小板药物联合即三联治疗[19]。正是基于利伐沙班抗凝疗效稳定、较华法林应用简便、出血风险优于华法林的这些临床试验证据，尤其是ATLAS-TIMI51研究中证实的低剂量利伐沙班对ACS后患者明确的心血管保护作用，才产生了COMPASS的研究设想，从而继续探索可能优于阿司匹林单一抗血小板治疗的抗栓新策略。

COMPASS研究设计的抗栓新方案为：利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd或利伐沙班5 mg bid单用；传统的标准抗栓方案为：阿司匹林100 mg qd；主要疗效终点是心血管复合终点（心肌梗死、卒中、心血管死亡），主要安全性终点是依据改良的国际血栓与止血学会（ISTH）标准的严重出血，包括致命性出血、有症状的重要脏器出血、需要再次手术的手术部位出血、导致住院的出血（包括未过夜的急诊留观）；次要终点包括三类，分别是冠心病死亡/心肌梗死/缺血性卒中/急性肢体缺血的复合终点、心血管死亡/心肌梗死/缺血性卒中/急性肢体缺血的复合终点、全因死亡。COMPASS研究为事件驱动性设计、随机后持续治疗并随访直到至少2 200例受试者发生主要疗效终点事件时则结束。冠状动脉疾病（CAD）定义为既往心肌梗死或明确的心绞痛史、存在多支血管病变的客观证据或多支血管血运重建史；周围动脉疾病（PAD）定义为有动脉病变客观证据的跛行、既往截肢或血运重建、颈动脉血运重建或无症状的颈动脉狭窄（狭窄程度至少50%）；此外，65岁以下的CAD患者需存在双支/多支冠状动脉病变的客观证据或存在至少2项危险因素[吸烟、糖尿病、肾小球滤过率（GFR）＜60 ml/min、心力衰竭、1个月以上的缺血性卒中]方可纳入该研究。需要双联抗血小板治疗、抗凝治疗或其他抗栓治疗者剔除。

COMPASS研究最终共纳入SCAD及PAD患者27 395例，按1∶1∶1随机分入利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd、利伐沙班5 mg bid+阿司匹林安慰剂、阿司匹林100 mg qd+利伐沙班安慰剂三种抗栓治疗组，平均随访时间23个月，最长47个月。结果显示，在主要终点事件率方面，利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd组显著低于阿司匹林100 mg qd单用组（4.1% vs 5.4%，相对风险降低24%，P＜0.001）；而利伐沙班5 mg bid单用组与阿司匹林100 mg qd组未显示出差异（4.9% vs 5.4%，P=0.12）。在出血相关安全性终点方面，两个利伐沙班组均较阿司匹林100 mg qd单用组的ISTH严重出血发生率高（2.3% vs 1.3%，HR1.78；1.9% vs 1.3%，HR1.52；P均＜0.001），但利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd组与阿司匹林100 mg qd单用组的致命性出血及症状性重要脏器出血包括颅内出血发生率无差异，而利伐沙班5 mg bid组仍显著高于阿司匹林100 mg qd单用组。最终的临床净获益（心血管死亡、卒中、心肌梗死、致命性出血、症状性重要脏器出血发生率）显示利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg qd组显著优于阿司匹林100 mg qd单用组（4.7%vs 5.9%，相对风险降低20%，P＜0.001）；按年龄、性别、地域、种族、是否吸烟、有无高血压、有无糖尿病、基线GFR水平、是否CAD、是否PAD等进一步进行亚组分析均显示获益。值得关注的是入选患者的基线特征：CAD占90.6%、 PAD占27.3%，男性占78%，75%患者合并高血压，62%存在既往心肌梗死史，23%估算的GFR＜60 ml/min，平均年龄68.2岁，平均体重指数（BMI）达28 kg/m2，平均血压136/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。这样一些高危特征的存在以及对CAD患者严格的入选条件（心肌梗死史或存在多支血管病变的客观证据）决定了这是一组血栓事件高危的患者（尽管属于SCAD），故而能够从利伐沙班2.5 mg bid的抗凝治疗中进一步获益。

尽管小剂量阿司匹林单一抗血小板治疗是国际公认的稳定性冠心病标准抗栓方案，专家们一直在探索能够进一步减少血栓性事件的新方案，主要思路包括：（1）其他单药抗栓方案：氯吡格雷/替格瑞洛/凝血酶受体拮抗剂/华法林/达比加群/利伐沙班？鉴于阿司匹林的广泛证据及优越的性价比，目前尚未找到优于小剂量阿司匹林的单药抗栓方案[20]。（2）以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗：研究最多的是氯吡格雷，其次是替格瑞洛和凝血酶受体拮抗剂。多数研究证实加用二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂双联抗血小板治疗能带来进一步心血管获益但出血风险增加[21-25]，鉴于此，美国2012年及2014年SIHD指南仅推荐双联抗血小板治疗用于血栓高风险的SIHD患者（Ⅱb，B）。有关凝血酶受体拮抗剂vorapaxar的临床试验结果表明，SCAD患者在常规阿司匹林基础上联合vorapaxar可明显减少心血管死亡、心肌梗死、卒中等复合终点，尤其是心肌梗死后患者亚组[26,27]，也证实了双联抗血小板有一定前景。（3）抗血小板+抗凝治疗：阿司匹林+华法林/新型口服抗凝药？虽然该方案一直为学者们所关注，遗憾的是既往多项研究均未能显示阿司匹林+华法林能够进一步净获益（心血管获益而出血事件增加）[28-30]，只是对于某些高危患者，阿司匹林和华法林联合用于预防急性心肌梗死和心血管死亡比阿司匹林单用更有效。2014年巴西SCAD指南推荐，在高血栓形成风险的情况下，华法林应与阿司匹林联合使用，特别是在心肌梗死后。推荐等级I，证据等级A[31,32]。然而，2012年美国SIHD指南系统回顾了20 000例缺血性心脏病（IHD）患者应用口服抗凝药或与抗血小板药联用的随机临床试验，未能证实口服抗凝药物能进一步获益，故而并不推荐[33]。

COMPASS研究堪称稳定性冠心病抗栓治疗新思路的一项里程碑式研究，使阿司匹林+口服抗凝药这一备受关注的冠心病抗栓策略从华法林的困境中获得新的曙光。COMPASS研究展示了很低剂量的新型口服抗凝药物利伐沙班（2.5 mg bid）联合阿司匹林可对稳定性冠心病人群带来优异的临床净获益，且该获益是基于充分的二级预防用药基础上（阿司匹林使用率100%，他汀使用率90%，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂使用率71%，β受体阻滞剂使用率70%），是稳定性冠心病抗栓治疗临床试验历程中的一项重要突破。Braunwald[34]在新英格兰医学杂志同步发表述评，认为COMPASS研究“迈出了血栓心脏病学的重要一步”。COMPASS研究进一步证实了利伐沙班的低剂量心血管保护作用，为稳定性冠心病最佳抗栓方案的探索指出了新思路。稳定性冠心病抗栓方案的下一个研究热点很可能将是双联抗血小板治疗与阿司匹林+低剂量利伐沙班的直接比较，期待相关临床试验尽快问世。

[1] Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(24): e44-e164. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2012. 07. 013.

[2] Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, et al. 2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(18): 1929-1949. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2014. 07. 017.

[3] Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J, 2013, 34(38): 2949-3003. DOI: 10. 1093/eurheartj/eht296.

[4] Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H, et al. The hemostatic system as amodulator of atherosclerosis[J]. N Engl J Med, 2011, 364(18): 1746-1760. DOI: 10.1056/NEJMra1011670.

[5] Khallou-Laschet J, Caligiuri G, Tupin E, et al. Role of the intrinsic coagulation pathway in atherogenesis assessed in hemophilic apolipoprotein E knockout mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: e123-e126. DOI: 10. 1161/01. ATV. 0000171995. 22284. 9a.

[6] Danchin N, Puymirat E, Schiele F. Antithrombotic therapy for stable coronary artery disease: the difficult quest for the holy balance[J]. Euro Heart J, 2016,37(4): 409-411. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehv471.

[7] Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (first of two parts)[J]. New Engl J Med, 1992, 326: 242-250. DOI: 10. 1056/NEJM199201233260406.

[8] Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (second of two parts)[J]. New Engl J Med, 1992, 326(5): 310-318. DOI: 10. 1056/NEJM199201303260506.

[9] Dedichen J. Thrombosing arteriosclerosis; result of long-term anticoagulant therapy[J]. Br Med J, 1956, 2(5000): 1038-1039.

[10] Knight CJ. Antiplatelet treatment in stable coronary artery disease[J]. Heart, 2003, 89(10): 1273-1278.

[11] Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis[J]. JAMA, 2010, 304(12): 1350-1357. DOI: 10. 1001/jama. 2010. 1322.

[12] Hochtl T, Farhan S, Wojta J, et al. New anticoagulant agents in acute coronary syndromes[J]. Heart, 2011, 97: 244-252. DOI: 10. 1136/hrt. 2009. 184333.

[13] Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban withor without aspirin in stable cardiovascular disease[J]. N Engl JMed, 2017, 377(14): 1319-1330.DOI: 10. 1056/NEJMoa1709118.

[14] Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, et al. Rationale, design and baseline characteristicsof participants in the cardiovascular outcomes for people using anticoagulation strategies (COMPASS) trial[J]. Can J Cardiol, 2017, 33(8): 1027-1035. DOI: 10. 1016/j. cjca. 2017. 06. 001.

[15] Turpie AG, Lassen MR, Eriksson BI, et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty. Pooled analysis of four studies[J]. Thromb Haemost, 2011, 105(3): 444-453. DOI: 10. 1160/TH10-09-0601.

[16] Buller HR, Prins MH, Lensing AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J]. N Engl J Med, 2012, 366(14): 1287-1297. DOI: 10. 1056/NEJMoa1113572.

[17] EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J]. N Engl J Med, 2010, 363(26):2499-2510. DOI: 10. 1056/NEJMoa1007903.

[18] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2011, 365(10): 883-891. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.

[19] Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome[J]. N Engl J Med, 2012, 366(1): 9-19. DOI: 10.1056/NEJMoa1112277.

[20] Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients[J]. BMJ, 2002, 324(7329): 71-86.

[21] Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J]. N Engl J Med, 2006,354(16): 1706-1717. DOI: 10. 1056/NEJMoa060989.

[22] Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(19): 1982-1988. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2007. 03. 025.

[23] Helton TJ, Bavry AA, Kumbhani DJ, et al. Incremental effect of clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2007, 7(4): 289 -297.

[24] Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2015, 372: 1791-1800.DOI: 10. 1056/NEJMoa1500857.

[25] Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials[J]. Eur Heart J, 2016, 37(4): 390-399. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehv443.

[26] Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events[J]. N Eng J Med, 2012, 366(15): 1404-1413.DOI: 10. 1056/NEJMoa1200933.

[27] Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patients with previous myocardial infarction: a prespecified subgroup analysis of the TRA 2 degrees P-TIMI 50 trial[J]. Lancet, 2012, 380(9850): 1317-1324. DOI: 10. 1016/S0140-6736(12)61269-0.

[28] Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD, et al. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit[J]. Ann Intern Med, 2005, 143(4): 241-250.

[29] The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators, Anand S, Yusuf S, et al. Oral anticoagulant and antiplatelet therapy and peripheral arterial disease[J]. N Engl J Med, 2007, 357(3): 217-227. DOI: 10. 1056/NEJMoa065959.

[30] Hamon M, Lemesle G, Tricot O, et al. Incidence, source, determinants, and prognostic impact of major bleeding in outpatients with stable coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(14): 1430-1436. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2014. 07. 957.

[31] Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis[J]. JAMA, 1999, 282(21): 2058-2067.

[32] Cesar LA, Ferreira JF, Armaganijan D, et al. Guideline for stable coronary artery disease[J]. Arq Bras Cardiol, 2014 , 103(2 Suppl 2): 1-56.

[33] Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41(4 Suppl): 62S-69S.

[34] Braunwald E. An important step for thrombocardiology[J].N Engl J Med, 2017, 377(14): 1387-1388. DOI: 10. 1056/NEJMe1710241.