基于指南的痛风诊治进展

曹雯，陈国芳，刘超

痛风是一种常见的代谢性疾病，由于血尿酸水平升高导致尿酸盐结晶沉积在组织、关节以及肾脏等部位，严重者可造成关节破坏、肾功能受损。痛风患者常伴有糖尿病、高血压、心脑血管疾病等，对健康造成严重威胁。近年来，国内外学者对痛风进行了多方面研究，发布了一些新的临床研究和成果，奠定了痛风诊治的坚实基础，拓展了研究领域。本文对痛风领域近年发布的重要指南和临床研究等方面进行回顾，以期为痛风治疗方法和药物研究提供理论支持。

1 重要指南与共识解读

2016—2017年发布的指南包括《英国风湿病学会（BSR）痛风管理指南（2017年版）》（以下简称为BSR指南）［1］以及《美国临床医师协会（ACP）临床实践指南：急性和复发性痛风管理》（以下简称为ACP指南）［2］。BSR指南基于《BSR痛风管理指南（2007年版）》［3］进行了修改，ACP指南与《2012年美国风湿病学会痛风治疗指南》［4-5］以及《2011年欧洲抗风湿联盟痛风和高尿酸血症诊治指南》［6］有所不同，可能是由于对痛风所属疾病类型的认知不同。

1.1 诊断 ACP指南对怀疑痛风急性发作患者，推荐进行关节囊液检查辅助诊断。第一跖趾关节发作不需要进行关节囊液检查，当临床无法判断或怀疑存在感染时需要进行关节囊液检查［2］。

1.2 启动治疗的时机 痛风患者何时启动治疗一直是临床关注的重点。BSR指南认为，一旦痛风发作，应立即采取治疗措施，并确保患者知晓发作期仍需要进行降尿酸治疗。患者存在以下情况时，应建议其开始降尿酸治疗：发病早；有泌尿系统结石病史；痛风反复发作（12个月内发作＞2次）；存在慢性痛风性关节炎、痛风石、关节损伤；存在肾功能损害（肾小球滤过率＜60 ml/min）；使用利尿剂治疗。首次进行降尿酸治疗的患者，应在痛风急性发作缓解后进行降尿酸治疗［1］。ACP指南建议首次发作或不经常发作的痛风患者均要启动降尿酸治疗［2］。但目前关于降尿酸治疗＞12个月对痛风发作效果的研究尚不多见。

1.3 痛风急性发作的治疗

1.3.1 一般治疗 BSR指南建议痛风急性发作期应让受累关节充分休息，可将患肢抬高并冷敷［1］。患肢早期、充分休息有利于炎症的消除，避免加重关节损伤。

1.3.2 药物选择 ACP指南推荐痛风急性发作时选择糖皮质激素、非甾体类抗炎药（NSAIDs）或秋水仙碱治疗。若使用秋水仙碱治疗，应当尽量选用小剂量，初始剂量为1.2 mg，1 h后给予0.6 mg。关节腔抽液和糖皮质激素注射治疗可以用于单关节受累的痛风患者，效果明显；也可用于患有急性疾病或合并症的痛风患者。若患者对NSAIDs、秋水仙碱或关节腔注射药物不耐受，可以采用全身用药的方法如糖皮质激素短期口服或单次肌肉注射，同样适用于多关节受累的痛风患者［2］。

BSR指南建议痛风急性发作可以选择NSAIDs和秋水仙碱治疗，药物使用时需结合患者的肾功能、目前存在的合并症以及个人意愿。如果服用NSAIDs或环氧合酶2抑制剂，患者需同时服用胃黏膜保护剂。当一种药物治疗效果不理想时，可以采用联合治疗的方法［7］。如果常规治疗方案无法控制病情，可以考虑采用白介素1抑制剂治疗［1］（英国目前尚未批准）。

1.4 慢性期的治疗 降尿酸治疗是痛风慢性期的主要治疗措施。BSR指南建议降尿酸治疗目标为血尿酸≤300 μmol/L，从而溶解尿酸盐结晶，并防止新结晶生成。血尿酸水平越低，消除晶体的速度越快。经过有效治疗，当患者体内痛风石溶解，且无其他症状发生时，将血尿酸目标水平调整为≤360 μmol/L，从而避免新的尿酸盐结晶生成和血尿酸水平过低导致的不良反应发生［1］。

降尿酸治疗的一线药物首选别嘌醇，使用时由低剂量逐渐增加到高剂量，一般起始剂量为50～100 mg/d，每4周复查血尿酸1次，未达标者增加100 mg/d，直至达到血尿酸目标水平或别嘌醇的最大剂量（900 mg/d）。对于肾功能损害患者，应根据其肾功能调整剂量，每4周调整1次，增加剂量为50 mg/次，但血尿酸目标水平是一样的。对于不耐受别嘌醇患者或别嘌醇使用后未达到血尿酸目标水平的肾功能损害患者，可以选择非布司他作为二线药物。非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，初始剂量为80 mg/d，若使用4周后未达到血尿酸目标水平，可增加至120 mg/d。若患者对黄嘌呤氧化酶抑制剂过敏，可给予促尿酸排泄药物。对于肾功能正常或轻度损害患者，首选磺吡酮或丙磺舒，剂量分别为200～800 mg/d、500～2 000 mg/d；而肾功能中度损害时，可以选用溴苯酰苯呋喃，剂量为50～200 mg/d。氯沙坦和非诺贝特有较弱的促尿酸排泄作用，不能作为主要的降尿酸药物。当患者合并高血压或血脂异常时，可以选择氯沙坦和非诺贝特。维生素C补充剂也具有一定的促尿酸排泄作用，剂量为500～1 500 mg/d。如果降尿酸治疗的单药使用已达到最大剂量，而仍未达到血尿酸目标水平，可以给予黄嘌呤氧化酶抑制剂联合促尿酸排泄药物治疗［1］。对于已接受降尿酸治疗或药物剂量上调的患者，为避免痛风急性发作，可以考虑给予500 μg秋水仙碱治疗，使用时间为6个月，若对秋水仙碱不耐受，可以考虑给予低剂量环氧合酶抑制剂或NSAIDs，并同时服用胃黏膜保护剂［8］。

1.5 注意事项 BSR指南建议除伴有心力衰竭外，高血压患者应避免使用利尿剂治疗。同时，建议超重患者通过调整饮食的方法减轻并维持体质量；了解饮食和运动对疾病控制的益处，建议摄入低糖、低脂、富含纤维的食物；避免饮用含果糖的软饮料，不宜摄入过量乙醇及高嘌呤饮食；鼓励多进食低脂奶和/或脱脂奶、植物蛋白和樱桃。既往有泌尿系统结石的痛风患者，建议饮水量＞2 L/d，避免脱水。复发性结石患者需考虑给予枸橼酸钾，从而碱化尿液。痛风患者应定期进行评估（≥1次/年），筛查心血管疾病危险因素（如吸烟、肥胖等）及合并症（如高血压、糖尿病、高脂血症和肾脏疾病等），一旦发现问题，应及时处理。

1.6 沟通的重要性 BSR指南和ACP指南均强调治疗前需与患者进行充分沟通［1-2］。ACP指南建议当患者诊断为痛风时，临床医师需告知痛风相关知识，介绍降尿酸治疗方案、治疗的长期性和重要性、治疗中可能出现的情况、治疗的经济花费和个人倾向，与患者共同决定降尿酸治疗的启动时间［2］。大部分患者行降尿酸治疗可以极大地减少痛风发作。BSR指南强调所有的痛风患者应当被详细告知：高尿酸血症和痛风的关系；痛风急性发作时应如何管理；生活中如何调整饮食、饮酒，肥胖人群应如何生活；进行降尿酸治疗的原因、目标和方法；强调个体化管理，综合考虑患者的合并症和药物选择；此外，还需讨论疾病感知和潜在的治疗障碍等［1］。

2 诊断进展

对于痛风的诊断，临床不能满足于疾病发作后进行，已将关注点转移至发病前，所以关于基因层面的诊断日益受到重视。近年来，许多学者对与血尿酸水平相关联的全基因组连锁分析（GWAS）进行了研究，发现多个基因位点可能与高尿酸血症易患性相关［9-12］。

张亚弟等［13］调查了宁夏银川市居民SLC22A12基因与高尿酸血症的相关性，结果发现rs1529909、rs7929627位点均与男性高尿酸血症的发病相关，rs7929627位点与回族高尿酸血症的发病相关。HIGASHINO等［14］对日本人群进行了研究，发现肌腱膜纤维肉瘤癌基因（c-MAF）的rs889472位点与高尿酸血症、痛风易患性相关。c-MAF是近端肾小管上皮细胞发展和分化中的一个关键转录因子，由于尿酸盐主要在近端肾小管上皮细胞中进行调节，所以c-MAF在肾脏的调节中可能扮演重要的角色，不仅影响血尿酸水平，而且影响痛风的敏感性。ZHU等［15］研究发现，核受体结合蛋白1（NRBP1）启动子区域的低甲基化作用减少了NRBP1与转录因子TFAP2A结合，从而导致NRBP1水平升高，可能导致痛风的发展。陶金辉等［16］分析嘌呤受体P2X配体门控离子通道7（P2X7R）基因多态性和痛风易患性的关系，选取rs1621388位点为研究点，观察并分析114例痛风患者和93例高尿酸血症患者AA、AG、GG基因型的分布，结果提示P2X7R基因的单核苷酸位点rs1621388多态性与痛风易患性存在关联性。

除常用的X线检查方法外，超声检查越来越多地运用到痛风诊断［17］。长期的高尿酸可以对肾脏造成损伤，早期尿酸盐结晶可以沉积在肾脏髓质和肾乳头区，超声影像显示为椎体均匀或不均匀增强，可以观察到点状强回声，提示早期高尿酸血症肾病；但当尿酸盐结晶形成结石时，声像表现和普通泌尿系统结石相同，需要和其他疾病相鉴别。痛风同样会对关节造成损害，其超声征象包括“双轨征”、尿酸盐结晶沉积、痛风石和骨侵蚀。超声检查可以帮助临床医师更好地评估病情严重程度以及治疗后反应。

3 药物进展

Lesinurad和Arhalofenate是新的降尿酸药物［18-19］。Lesinurad是尿酸盐重吸收转运因子1（URAT1）选择性抑制剂，2015年被食品药品监督管理局（FDA）批准与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合应用于高尿酸血症及痛风的缓解治疗［20］，可以选择性地抑制尿酸再吸收，阻断URAT1和有机阴离子转运体4（OAT-4）的转运通道，使尿酸正常排泄，降低血尿酸水平，从而缓解疼痛症状［21］。Lesinurad依赖肾小球滤过来发挥作用，因此使用时肾小球滤过率应≥30 ml/min［18］。Lesinurad单药使用剂量为400 mg/d时，会使血肌酐水平升高；但与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合应用时，剂量为200 mg/d，对血肌酐水平无影响［18］，所以临床常用于黄嘌呤氧化酶抑制剂单药治疗后未达到血尿酸目标水平的患者。Lesinurad通过细胞色素P450 2C9（CYP2C9）代谢，当患者使用CYP2C9抑制剂时，应避免使用Lesinurad［22］。一项短期的药物Ⅱ期临床研究发现，分别给予200、400、600 mg/d的Lesinurad，4周后尿酸排泄率分别增加50.7%、110.8%、129.0%，血尿酸水平分别下降16%、22%、30%［23］。一项随机双盲研究对已服用别嘌醇或非布司他的患者，以1∶1的比例纳入安慰剂组和Lesinurad组（400 mg/d），用药时间为6个月；6个月后，29.9%的Lesinurad组患者达到血尿酸目标水平（6 mg/dl），后续观察至24个月，患者血尿酸水平仍能有效维持［24］。

Arhalofenate也属于URAT1选择性抑制剂，可以阻断核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NALP-3）炎性复合体，从而具有痛风特异性抗炎效果［18］。Arhalofenate的降尿酸效果要弱于Lesinurad，而且处于Ⅲ期临床试验阶段。一项小规模的药动学研究对Arhalofenate（800 mg/d）联用非布司他（80 mg/d）应用进行观察，发现可以有效降低血尿酸水平，并很快达到血尿酸目标水平（6 mg/dl）［25］。

痛风作为临床常见病、多发病，越来越受到重视。除传统的治疗方法外，新的治疗药物可以帮助更多患者更好地控制疾病。通过对指南的修订，改正了一些传统的治疗观念和经验，对一些经典药物的认识更加深刻。希望在不久的将来，无论对于急性痛风性关节炎还是慢性痛风，能够发现更好的检测方法和药物，最大限度上减少患者痛苦。

本文文献检索策略：

在分析文章主题基础上，确定其内容及定位，以“gout；guide；thearpy；update”为关键词，搜索PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间为建库至2017年，纳入综述和临床研究，排除质量较差、时间较久的文献。

作者贡献：曹雯进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集与整理，撰写论文；陈国芳进行论文的修订；陈国芳、刘超负责文章的质量控制及审校；刘超对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。