右美托咪定的临床应用药代动力学研究现状

牛俊芳，梁冬月，郭向前，贾晋太

（1.长治医学院，山西 长治 046000；2.邯郸市第一医院，河北 邯郸 056002；3.长治市人民医院，山西 长治 046000；4.长治医学院附属和平医院，山西 长治 046000）

α2受体激动剂已经作为麻醉剂被用来在麻醉中诱导镇静、镇痛和抗焦虑，有三个亚型，分别是咪唑类、苯乙胺类和恶唑啉类。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一种高选择性的α受体激动剂，属于咪唑类，其激动α2∶α1受体的比例约为1620∶1[1]。它具有中枢性抗交感和抗焦虑作用，能产生近似自然睡眠的镇静作用，同时它具有一定的镇痛和抗利尿作用，目前被广泛的应用于临床多个领域。

1 右美托咪定的药理特性

静脉泵注Dex后，分布半衰期约6 min，消除半衰期约2 h，时量相关半衰期随着输注时间的增加显著延长。Dex蛋白结合率在男性和女性相似，正常健康男女受试者血浆中，蛋白结合率平均为94%。

2 右美托咪定的临床应用

Dex可以通过肌注、静脉注射、滴鼻等方式给予，应用于全身麻醉、椎管内麻醉以及神经阻滞麻醉等多种麻醉过程中。作为术前用药具有减轻患者，尤其是小儿患者的紧张和焦虑，抑制腺体分泌，预防局麻药毒性等作用。还可以显著减少术中丙泊酚、异氟烷、芬太尼等药物的用量。全身麻醉术中应用Dex可以改善患者的血流动力学、缩短患者的苏醒时间。同时可以在一定程度上减少不良反应的发生。联合芬太尼类药物进行术后镇痛可以减少相应药物的用量，减轻阿片类药物的副作用、减少老年患者术后认知障碍的发生率。除此之外，Dex可明显减轻ICU患者的痛苦，且不影响呼吸，增加了住院治疗的安全性。并且，它还可以控制因长时间在ICU所造成的药物依赖甚至药物成瘾。由于Dex的兼具镇痛、镇静且可以唤醒的药理特点，其被广泛应用于门诊手术及有创检查[2]。

3 右美托咪定的药代动力学

目前为止，人们对Dex的药代动力学及其影响因素并没有一个统一的认识，其中药代动力学的研究结果主要有三类，以下是较为典型的药代动力学的研究结果：Dyck、Lin、Laura等人认为三室模型能够最好的表达静脉血中右美托咪定的药物浓度与药物静点之间的时间关系[3-5]。Dyck[3]等人的研究中在注药开始后10，20，30，45，60，90，120分钟时采集了健康志愿者的动脉血样，并分析了当时的Dex的血药浓度，之后用标准的三室模型对这些数据进行统计分析。最后得出结论：Dex 的稳态分布容积为1.3 L/kg，总清除率为39 L/h，单次静脉注射分布半衰期和消除半衰期分别为6 min和2 h。在Lin[4]等的研究中，受试者为术后在ICU恢复的患者，研究者在开始的前十分钟以6μg/kg/h的速度进行泵注，之后的350 min泵注速度降为0.4 mg/kg/h，并分别在注药开始前的5，10，20，30，45，60，120，180，240，360 min以及注药开始后的5，10，20，30，45，60，90，120，180，240，360，480，600，720 min进行静脉血采样并测出血药浓度。最后，研究者以年龄、性别、身高、体重、体表面积、瘦体重为影响因素的参数，用NONMEM软件进行模型的建立，并发现三室模型能最好的表达药物浓度与时间的关系。在此项研究中，Dex的稳态分布容积为389 L，在试验开始后10，60，180，480 min时的时量相关半衰期分别为77，126，130，132 min。Laura[5]等人以健康的成年人作为受试者，以1，2，3，4，6，8 ng/mL的浓度泵注药物，间隔一周以上的时间后重复试验。在试验开始的0，2，5，10，20，60，120，300 min采集动脉血样并用光谱测定法对血样中Dex的浓度进行测定。

Dutta、Talke、Venn、Liu等的研究团队则认为均为二室模型更适合Dex[6-9]。Dutta等人以10名健康成年男性为受试者进行研究，根据计算机程序STANPUMP分7个阶段进行输注，并在每个阶段开始时、开始后的14 min；每个阶段结束时、结束后的10，19，30，45，60 min和2，3，4 h进行静脉血采样。之后，对血样中的血药浓度进行检测及并分析检测得到的数据得出结论：在Dex血药浓度为0.6（1.2） ng/mL时的消除半衰期和稳态分布容积分别为1.9h和72L。Talke研究组对受试者以600 ng/mL为目标血浆浓度进行60 min的持续输注并采集动脉血样进行测定，经分析得出结论。Venn等人的研究对象为10名成年人，输注以2.5 μg/kg/h给予10 min的负荷量，随后以0.7 μg/kg/h进行持续输注，药物被注入中心静脉，无协变量的二室模型为最佳描述曲线。Liu以36名1～9岁的外科手术患儿为研究对象，研究者采集患儿的静脉血进行测定分析。Välitato等人以527名临床患者为研究对象，并采集了多达2144个血样，经数据分析得出：Dex的清除率为39 L/h，血浆分布容积为104 L[10]。

4 右美托咪定药代动力学的影响因素

根据既往研究，以下因素可能会影响Dex的药代动力学。

年龄[4]，和人种[11]对右美的药代动力学影响不具有统计学意义但由于代谢酶系统尚未成熟，新生儿的清除率降至0.26 L/（kg·h）[11]。Lin等的研究表明，Dex的药代动力学与与人体的身高有关[4]，但具体的的相关系数有待进一步研究。Välitato的研究中提到Dex的代谢系数在不同身体状况的患者体内有明显差异，且代谢系数与体重有一定关联[10]。此外，肝肾功能的损伤可以延长其血浆清除率。

5 总 结

本文介绍了Dex的临床应用、药代动力学模型的研究现状及其影响因素，为未来该药的精准用药和个性化用药提供了一定的条件。

表1 不同模型右美托咪定药动学参数

[1] Bhana N,Goa KL,McClellan KJ.Dexmedetomidine[J].Drugs,2000,59(2):263-8.

[2] 杨 丽.右美托咪定用于全身麻醉中的临床效果观察[J].世界最新医学信息文摘,2016,10(40):92-93.

[3] Dyck JB,Maze M,Haack C,Azarnoff DL,Vuorilehto L,Shafer SL:Computer-controlled infusion of intravenous dexmedetomidine hydrochloride in adult human volunteers.ANestHesioLogy,2013,78:821-8.

[4] Lin L,guo X,Zhang MZ,Qu CJ,sun y,Bai J:Pharmacokinetics of dexmedetomidine in Chinese postsurgical intensive care unit patients.Acta Anaesthesiol scand,2011,55:359-67.

[5] Laura N.Hannivoort,M.D.,Douglas J.Eleveld,Ph.D.,Johannes H.Proost,Pharm.D.,Ph.D.:Development of an Optimized Pharmacokinetic Model of Dexmedetomidine Using Target-controlled Infusion in Healthy Volunteers.A nesthesiology,2015,123:00-00.

[6] Dutta S,Lal R,Karol MD,Cohen T,Ebert T: Influence of cardiac output on dexmedetomidine pharmacokinetics.J Pharm Sci,2000,89:519-27.

[7] Talke P,Richardson CA,Scheinin M,Fisher DM:Postoperative pharmacokinetics and sympatholytic effects of dexmedetomidine.Anesth Analg,2007,85:1136-42.

[8] Venn RM,Karol MD,Grounds RM: Pharmacokinetics of dexmedetomidine infusions for sedation of postoperative patients requiring intensive caret.Br J Anaesth,2002,88:669-75.

[9] Liu HC,Lian QQ,Wu FF etal: Population Pharmacokinetics of Dexmedetomidine After Short Intravenous Infusion in Chinese Children[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2016,1.

[10] Välitalo PA,Ahtola-sätilä t,Wighton A etal:Population pharmacokinetics of dexmedetomidine in critically ill patients[J].Clin Drug investing,2013,33:579-87.

[11] Cortine L I,Hsu Y W,Sum.Ping S T.etal:Dexmedetomidine phannacodynamics,part 11:crossovercomparison of the analgesic effect of dexmedetomidine and remifentanil in healthy volunteers[J].Anesthesiolo gy,2004,101(7):1077-1083.