阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与红细胞相关性研究

段广志 李 华

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种与睡眠有关的呼吸系统疾病，其特点是睡眠中上呼吸道塌陷，反复发作的呼吸暂停导致慢性间歇性缺氧及睡眠紊乱[1]，其病理生理改变是氧化应激和相关炎症，血管损伤、自主神经和代谢系统的紊乱[2]。约22%的男性和17%的女性受到OSAS的干扰[3]，且OSAS与癌症[4]、心脑血管事件、代谢性疾病和认知障碍密切相关[5,6]。目前OSAS的知晓率和治疗率低，患者依从性差[7,8]，大量患者得不到及时的诊断和治疗[7]，究其原因主要与医患双方对OSAS的认识不足以及客观诊断依据较为单一有关。相关研究表明：红细胞及其相关参数可能对OSAS的诊断、治疗评估、健康教育有重要价值。本文就OSAS患者红细胞计数、体积分布宽度、压积、聚集性、变形性、沉降率以及OSAS患者治疗中红细胞变化的相关研究进行综述。

1.OSAS与红细胞相关参数的相关性

1.1 红细胞计数 继发性红细胞增多症主要是因慢性缺氧、肾脏病变、某些肿瘤、药物等使促红细胞生成素分泌增加所致的红细胞增多。目前就OSAS是否导致临床上继发性红细胞增多症有不同的观点。如Pathak等[9]对77518944例住院患者进行统计分析，结果有276567例诊断为OSAS，其中有13016(4.71%)例同时合并继发性红细胞增多症(已排除继发性红细胞增多症的常见原因)。作者认为，OSAS与继发性红细胞增多症有显著相关性(OR=5.90，95%CI5.64～6.17)。Alvarez-Martins等[10]通过对OSAS的维斯塔尔鼠模型的骨髓微环境研究，发现慢性间歇性缺氧(CIH)可诱导骨髓微环境中的血管重构，进而调节造血功能，增加红细胞生成，首次提出CIH可影响骨髓造血并可能发生在严重的OSAS患者中，间接支持OSAS可导致继发性红细胞增多症的观点。而Solmaz等[11]对335例确诊为OSAS的患者进行研究，其中轻度有75例，中度106例，重度154例，结果在重度患者中排除其他原因导致的继发性红细胞增多症后仅1例男性患者(0.3%)有临床上的红细胞增多症，作者认为OSAS很少为继发性红细胞增多症的原因。相对性红细胞增多症是由多种原因引起血浆容量减少，而导致红细胞相对增多。研究显示OSAS患者的红细胞增多症多为相对性红细胞增多症[12]，并且很多OSAS患者中红细胞明显升高，但未达到红细胞增多症的临床诊断[13,14]。由此可见，OSAS可导致相对性红细胞增多症，而是否导致继发性红细胞增多症观点尚未统一。目前红细胞增多的机制主要有两方面，一是血氧过低刺激肾脏分泌过多的促红细胞生成素(EPO)，进而促进骨髓造血，使红细胞生成增多[13]。二是血容量减少，血液浓缩，导致红细胞相对增多(包括交感神经的兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮的变化、打鼾、张口呼吸等原因)[12]。

1.2 红细胞体积分布宽度 红细胞体积分布宽度(red blood cell distribution width,RDW)是反应红细胞体积大小的异质性的参数，红细胞的大小显著影响血流动力学。Shen等[15]对90名OSAS患者结合磁共振成像进行随访2年的前瞻性研究，结果显示RDW值≥15%对于OSAS患者发生脑梗死具有很高的预测价值(AUC=0.837，Sen=0.919，Spe=0.755，PPV=0.697，NPV=0.938)，并且显示RDW与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)、血小板计数、纤维蛋白原、D-二聚体、体重指数、白细胞计数呈正相关(P<0.05)，其中与AHI显著相关(r=0.820，P=0.002)。Kivanc等[16]的结果显示有心血管疾病危险因素的OSAS患者RDW明显高于没有危险因素的患者(P=0.02)，并用ROC分析，显示RDW>16%的患者存在心血管疾病危险因素具有很高的预测价值(AUC=0.584，Sen=0.345，Spe=0.844，95%CI0.526～0.640，P<0.05)。同样认为RDW与AHI正相关，与血氧饱和度下降指数(ODI)亦呈正相关，但与平均血氧饱和度呈负相关。有研究同样证实RDW在合并心血管疾患的OSAS患者中明显升高，可用于OSAS患者心血管事件发生的预测指标[18,21,22]，并且与OSAS的严重程度正相关[17,19,20]。此外，Kozanhan等[23]对择期扁桃体切除术治疗儿童睡眠呼吸障碍的一项前瞻性双盲研究分析认为，术前RDW的升高与术后发生呼吸系统不良事件的风险增加密切相关。利用ROC分析显示，术前RDW=14.7%为最佳截点(AUC=0.74，Sen=0.430，Spe=0.0.980，PPV=0.902，NPV=0.811，95%CI0.67～0.81)。近年来，很多研究[15～22]表明RDW可作为OSAS患者心脑血管事件发生的良好预测指标，并且与OSAS的严重程度密切相关，可作为OSAS患者筛查、治疗和随访评估的指标。研究认为RDW升高的机制主要与OSAS潜在的全身炎症反应相关，炎症因子(IL-6，TNF-α，CRP的升高和IL-8的降低)抑制红细胞的分化和成熟使RDW升高[15]，同时也与年龄、肥胖等因素相关[16]。然而，也有少数学者[24,25]认为RDW在OSAS患者与对照组中无差异，且未发现与OSAS的严重程度有关联。

1.3 红细胞压积 红细胞压积又称血细胞比容(HCT)，是红细胞在全血中所占容积的相对比值，可反映红细胞量的增多或减少，但其受血浆容量改变和红细胞体积大小的影响。有研究[9,14,26]显示OSAS患者中HCT较正常明显升高，且在重度OSAS中升高明显。Kang等[27]及Yelmen等[28]通对CIH的大鼠模型研究显示，CIH大鼠的HCT均比正常对照组升高，是造成血液黏度升高的原因之一。Saygin等[21]对142例OSAS患者横断面研究，认为在OSAS合并心血管疾病的40岁以上患者的HCT与AHI正相关，是OSAS合并心血管疾病的独立影响因子，可用于OSAS合并心血管疾病的早期诊断。Feliciano等[29]研究发现通过气道正压通气治疗，OSAS患者HCT明显下降，建议可作为OSAS治疗评估的指标。但也有少数研究[10,29]显示在不同严重程度的OSAS患者中HCT无显著差异。

1.4 红细胞聚集性和变形性 红细胞的聚集性是指红细胞在溶液中细胞间发生的可逆性黏附作用，变形性是指红细胞在通过口径比它小的毛细血管时发生的卷曲变形特性[30]。目前临床及动物模型研究均显示OSAS患者中红细胞的聚集性升高，影响血流动力学，增加血管阻力[26～28,31～33]，认为是OSAS患者心血管疾病发病率高的机制之一[26,33]。红细胞聚集性的升高主要与OSAS潜在的全身炎症反应相关[33]，且与AHI，SaO2<90%的时间[31]、BMI相关[26]，经持续气道正压通气(CAPA)治疗后可明显改善[31]。临床研究[32,34]显示OSAS患者的红细胞变形性不同程度降低。红细胞的变形性受细胞相对体表面积、细胞内黏度、细胞膜特性的影响，研究认为OSAS患者中红细胞的变形性降低与细胞膜蛋白氧化损伤，细胞聚集性、血黏度升高等相关，但确切的机制有待进一步研究[32]，并且动物模型中红细胞变形性未见明显改变[27,28]。可见，OSAS患者中红细胞的聚集性升高，变形性降低，是OSAS并发症的发病机制之一。临床中在对OSAS的治疗、预后、风险评估方面应充分考虑，注意监测两者的变化。

1.5 红细胞沉降率 红细胞沉降率(ESR)是红细胞在一定条件下在血浆中沉降的速率，其与炎症、组织损伤、坏死、肿瘤、贫血等相关。研究[33,35～37]表明在OSAS患者中ESR明显加快，且与OSAS的严重程度相关，可作为OSAS患者发生心血管疾病的预测因子[35,37]。研究[36]还发现ESR明显受性别影响，在OSAS患者中女性明显高于男性，考虑与女性对炎症反应较敏感及体重指数相对较大相关。关于ESR与相关睡眠监测指标的研究，结果不尽相同。有研究[35]认为ESR加快与AHI大小密切相关，且与SaO2<90%的时间、最长呼吸暂停时间、最低血氧饱和度、血氧饱和度下降指数、呼吸暂停指数、低通气指数、觉醒指数相关。也有研究[36]认为ESR与AHI无相关性，ESR与SaO2<90%或<85%的时间、最低血氧饱和度、平均血氧饱和度、血氧饱和度下降指数的相关性仅见于女性，男性中未发现，且ESR与肥胖、代谢综合征、夜间缺氧相关。还有学者[37]认为ESR与最低血氧饱和度、呼吸暂停指数无相关性，而仅在肥胖的患者中发现与年龄和SaO2<90%的时间相关。Korkmaz等[38]对147例患者研究，发现ESR在OSAS患者和正常对照组中未见差异，且与OSAS的严重程度无相关性，认为ESR不能用于评估OSAS相关的系统性炎症及并发症，亦不能作为临床诊断和预后评估的可靠指标。ESR是非特异性炎症指标，影响因素较多，在OSAS的应用中需综合考虑，具体评估。

2.OSAS治疗及红细胞对治疗的反应

目前OSAS的治疗主要包括根除病因、无创气道正压通气、手术及生活方式的改变。手术治疗有悬雍垂腭咽成形术[13]、鼻手术[39]等手术方式，研究显示OSAS患者术后红细胞计数、血红蛋白及红细胞压积均明显降低[13,14]。Ishii等[40]的meta研究显示鼻术后OSAS患者的Epworth嗜睡量表(ESS)和呼吸紊乱指数(RDI)明显改善，而AHI无明显下降。Wu等[39]通过对587例鼻手术行meta分析，显示术后OSAS患者的AHI及ESS均明显改善。

CPAP是目前治疗OSAS最常用的有效方案[29]。CPAP有效缓解气道梗阻和缺氧，降低气道和全身炎症及OSAS相关的炎症介质[25]，可一定程度逆转内皮损伤和血管炎症[41]，并且可通过降低动态血压、改善血管僵硬度及增加动脉压力感受器的敏感性来降低心血管事件的风险[25]。Mehta等[42]对359例吸氧或CPAP治疗的OSAS患者行meta分析，与吸氧相比，建议优选CPAP，因其可明显提高患者氧饱和度、降低AHI和全身炎症，改善白天嗜睡，而吸氧虽可明显提高氧饱和度，但其延长了患者平均呼吸暂停和低通气持续时间，可能加重患者高碳酸血症和酸中毒，且对血压和白天嗜睡改善不明显。研究表明CPAP可以有效降低RBC，Hb，HCT[29,43]，MCV，MCH，EPO[43]，PLT[29]及醛固酮水平[44]，同时明显改善全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数[31]，而RDW无明显改变[17,29]或较治疗前升高[25]，其原因需进一步研究。

综上所述，OSAS与红细胞密切相关。OSAS患者的红细胞多有一定程度的升高，少数患者可发生红细胞增多症。红细胞的部分参数如RDW，HCT和红细胞计数可作为OSAS诊断、治疗评估和健康教育的重要参考指标。因其简单、方便、廉价及具有一定特异度和敏感度等特点，更适用于广大基层和门诊的筛查，且对提高该病的知晓率、治疗率，改善患者依从性及增加医务人员的重视度有重要作用。同时也应认识到，红细胞相关参数的变化与OSAS尚存在诸多争议。如OSAS与继发性红细胞增多症是否明确相关；RDW与HCT在不同严重程度的OSAS中是否存在差异；ESR是否可用于OSAS及其相关并发症的评估；ESR与诸多睡眠监测指标的相关性如何尚需要更多的临床研究进一步明确。

参 考文献

1 Ayas NT,Hirsch AA,Laher I,et al.New frontiers in obstructive sleep apnoea.Clin Sci (Lond).2014.127(4): 209-16.

2 Lavie L.Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia-revisited-the bad ugly and good: implications to the heart and brain.Sleep Med Rev.2015.20: 27-45.

3 Franklin KA,Lindberg E.Obstructive sleep apnea is a common disorder in the population-a review on the epidemiology of sleep apnea.J Thorac Dis.2015.7(8): 1311-22.

4 Cao J,Feng J,Li L,Chen B.Obstructive sleep apnea promotes cancer development and progression: a concise review.Sleep Breath.2015.19(2): 453-7.

5 Sánchez-de-la-Torre M,Campos-Rodriguez F,Barbé F.Obstructive sleep apnoea and cardiovascular disease.Lancet Respir Med.2013.1(1): 61-72.

6 Sforza E,Roche F.Chronic intermittent hypoxia and obstructive sleep apnea: an experimental and clinical approach[J].Hypoxia (Auckl),2016,4:99-108.

7 何权瀛,王莞尔.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版).中国呼吸与危重监护杂志.2015.14(04): 398-405.

8 乐发国,王彦婷,毛丹丹,等.持续正压通气治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征167例临床回顾性分析[J].中国药业,2017,26(19):59-61.2017,26(19):59-61.

9 Pathak R,Giri S,Karmacharya P,et al.Obstructive sleep apnea syndrome and secondary polycythemia: analysis of the nationwide inpatient sample[J].Sleep Med,2015,16(1):205-206.

10 Alvarez-Martins I,Remédio L,Matias I,et al.The impact of chronic intermittent hypoxia on hematopoiesis and the bone marrow microenvironment[J].Pflugers Arch,2016,468(5):919-932.

11 Solmaz S,Duksal F,Ganida?l? S.Is obstructive sleep apnoea syndrome really one of the causes of secondary polycythaemia?[J].Hematology,2015,20(2):108-111.

12 王毓洲,黄席珍,张之南.阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征合并红细胞增多症的对照研究[J].北京医学,2004,(04):225-228.2004,(04):225-228.

13 李利民,尚小领.老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者术后红细胞变化的临床研究[J].中国老年学杂志,2013,33(07):1534-1536.2013,33(07):1534-1536.

14 王玉晶,郭星,王宇,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者行UPPP后疗效分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,(06):262-264.2007,(06):262-264.

15 Shen CX,Tan M,Song XL,et al.Evaluation of the predictive value of red blood cell distribution width for onset of cerebral infarction in the patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J].Medicine (Baltimore),2017,96(29):e7320.

16 Klvanc T,Kulakslzoglu S,Lakadamyall H,et al.Importance of laboratory parameters in patients with obstructive sleep apnea and their relationship with cardiovascular diseases[J].J Clin Lab Anal,2017.00:e22199.

17 León SE,de la Cal S G,Marin TJM.Red Cell Distribution Width in Obstructive Sleep Apnea[J].Arch Bronconeumol,2017,53(3):114-119.

18 Sunnetcioglu A,Gunbatar H,Ylldlz H.Red cell distribution width and uric acid in patients with obstructive sleep apnea[J].Clin Respir J,2017.00:1-8.

19 Sökücü SN,Karasulu L,Dalar L,et al.Can red blood cell distribution width predict severity of obstructive sleep apnea syndrome?[J].J Clin Sleep Med,2012,8(5):521-525.

20 Gunbatar H,Sertogullarindan B,Ekin S,et al.The correlation between red blood cell distribution width levels with the severity of obstructive sleep apnea and carotid intima media thickness[J].Med Sci Monit,2014,20:2199-2204.

21 Saygin M,Ozturk O,Ozguner MF,et al.Hematological Parameters as Predictors of Cardiovascular Disease in Obstructive Sleep Apnea Syndrome Patients[J].Angiology,2016,67(5):461-470.

22 Ozsu S,Abul Y,Gulsoy A,et al.Red cell distribution width in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Lung,2012,190(3):319-326.

23 Kozanhan B,Iyisoy MS.Red cell distribution width as a novel predictor of postoperative respiratory adverse events after adenotonsillectomy[J].Paediatr Anaesth,2017,27(6):609-615.

24 Kurt OK,Yildiz N.The importance of laboratory parameters in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2013,24(4):371-374.

25 Sökücü SN,Ozdemir C,Dalar L,et al.Complete blood count alterations after six months of continuous positive airway pressure treatment in patients with severe obstructive sleep apnea[J].J Clin Sleep Med,2014,10(8):873-878.

26 Sinnapah S,Cadelis G,Waltz X,et al.Overweight explains the increased red blood cell aggregation in patients with obstructive sleep apnea[J].Clin Hemorheol Microcirc,2015,59(1):17-26.

27 Kang J,Li Y,Hu K,et al.Chronic intermittent hypoxia versus continuous hypoxia: Same effects on hemorheology?[J].Clin Hemorheol Microcirc,2016,63(3):245-255.

28 Yelmen N,Ozdemir S,Guner I,et al.The effects of chronic long-term intermittent hypobaric hypoxia on blood rheology parameters[J].Gen Physiol Biophys,2011,30(4):389-395.

29 Feliciano A,Linhas R,Marçǒa R,et al.Hematological evaluation in males with obstructive sleep apnea before and after positive airway pressure[J].Rev Port Pneumol (2006),2017,23(2):71-78.

30 黄雅,王瑛,尤国兴,等.不同氧化模型制备时红细胞聚集性和变形性的变化[J].中国输血杂志,2015,28(06):620-623.2015,28(06):620-623.

31 Tazbirek M,Slowinska L,Skoczynski S,et al.Short-term continuous positive airway pressure therapy reverses the pathological influence of obstructive sleep apnea on blood rheology parameters[J].Clin Hemorheol Microcirc,2009,41(4):241-249.

32 Caimi G,Montana M,Canino B,et al.Erythrocyte deformability,plasma lipid peroxidation and plasma protein oxidation in a group of OSAS subjects[J].Clin Hemorheol Microcirc,2016,64(1):7-14.

33 Peled N,Kassirer M,Kramer MR,et al.Increased erythrocyte adhesiveness and aggregation in obstructive sleep apnea syndrome[J].Thromb Res,2008,121(5):631-636.

34 Canino B,Hopps E,Calandrino V,et al.Nitric oxide metabolites and erythrocyte deformability in a group of subjects with obstructive sleep apnea syndrome[J].Clin Hemorheol Microcirc,2015,59(1):45-52.

35 Lee WH,Wee JH,Rhee CS,et al.Erythrocyte sedimentation rate may help predict severity of obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath,2016,20(1):419-424.

36 Yardim-Akaydin S,Caliskan-Can E,Firat H,et al.Influence of gender on C-reactive protein,fibrinogen,and erythrocyte sedimentation rate in obstructive sleep apnea[J].Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem,2014,13(1):56-63.

37 Min JY,Jang JY,Kim HY,et al.A Relationship between the Obstructive Sleep Apnea Syndrome and the Erythrocyte Sedimentation Rate[J].Clin Exp Otorhinolaryngol,2009,2(3):126-130.

38 Korkmaz M,Korkmaz H,Küçüker F,et al.Evaluation of the association of sleep apnea-related systemic inflammation with CRP,ESR,and neutrophil-to-lymphocyte ratio[J].Med Sci Monit,2015,21:477-481.

39 Wu J,Zhao G,Li Y,et al.Apnea-hypopnea index decreased significantly after nasal surgery for obstructive sleep apnea: A meta-analysis[J].Medicine (Baltimore),2017,96(5):e6008.

40 Ishii L,Roxbury C,Godoy A,et al.Does Nasal Surgery Improve OSA in Patients with Nasal Obstruction and OSA? A Meta-analysis[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2015,153(3):326-333.

41 Kallianos A,Panoutsopoulos A,Mermigkis C,et al.Sex differences of continuous positive airway pressure treatment on flow-mediated dilation in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Clin Interv Aging,2015,10:1361-1366.

42 Mehta V,Vasu TS,Phillips B,et al.Obstructive sleep apnea and oxygen therapy: a systematic review of the literature and meta-analysis[J].J Clin Sleep Med,2013,9(3):271-279.

43 严启荣,李霞,李鹏程.无创正压通气对心力衰竭合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者红细胞生成素及N-末端脑钠肽前体水平的影响[J].中国全科医学,2017,20(S1):49-52.2017,20(S1):49-52.

44 Barceló A,Piérola J,Esquinas C,et al.Relationship between aldosterone and the metabolic syndrome in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome: effect of continuous positive airway pressure treatment[J].PLoS One,2014,9(1):e84362.