中药肾毒性正确认识及合理应用之思考

卢 芳，张 宁，刘树民

（黑龙江中医药大学1.继续教育学院，2.药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨 150040；3.黑龙江省高等学校中药药性理论创新团队，黑龙江哈尔滨 150040）

中药在我国已有二千多年的历史，在各类疾病的防治中广泛使用，其相比于西药副作用较小，组方使用耐受性较高，在全球有广泛的使用者，但近年来关于使用中药导致肾病的报道屡见不鲜。随着美国、英国等国家禁止含有马兜铃酸的药物产品进入其市场，中药的毒性开始引起大家的重视，尤其是中药的肾毒性。故笔者通过查阅国内外中药肾毒性文献，并结合自身科研及临床经验［1-5］，对中药肾毒性正确认识及合理应用提出自己的见解，以期引导临床医师、药师等相关从业人员规范使用可能导致肾损伤的中草药及其制剂，达到安全合理用药的目的，避免严重不良反应的发生，并为中药肾毒性的相关研究提供参考。

1 正确认识中药肾毒性

中药的毒性是具有普遍性和相对性的。广义上，中药的毒性指药物的偏性；狭义上，中药的毒性指药物对人体的伤害性。《儒门事亲》中论及“凡药有毒也，非止大毒小毒谓之毒，甘草、苦参不可不谓之毒，久服必有偏胜”。可见，中药的“毒”是相对而论的。而现今由于中医药知识普及不足，导致片面夸大中药的毒性，还有甚者为了避免“中毒”直接划掉药方里的“毒药”，使得药方配伍不成，效果尽失。

随着中药现代研究的深入，越来越多的中草药被指具有肾毒性。除了古书和《中华人民共和国药典》中明确表明具有毒性的药物外，现代研究还发现，许多原本传统处方运用中很少言及其毒性，却在当今运用中发生肾毒性危害。笔者通过查阅文献发现，近年报道的产生肾毒性的中草药有120余种［6-9］，其中包括临床非常常用的中药，如厚朴、益母草、艾叶、天花粉、柴胡、泽泻、三七、天麻、决明子、肉桂、独活、补骨脂、全蝎、蜈蚣和大黄等等。如若只要产生肾毒性的中药就弃之不用，那临床医生将无所适从，也将影响很多的药品生产企业，这将对中医药产业造成不可估量的损失。

中药毒性的有无、大小与机体的状态即病和（或）证有关。《素问·六元正纪大论》中提出：“……有故无殒，亦无殒也……”，原文意指妊娠妇女在处于“大积大聚”的危重状态下，可适度合理地使用峻下、滑利、破血、耗气等大热大寒或有毒之品以达到治疗效果，而现代被引申到临床各科疾病的治疗中［10］。越来越多的专家学者认识到，在使用峻毒药物时必须考虑机体状态，辨证用药；看待药物有无毒性时，应着眼于药物与机体、药物与证候之间的关系。当机体存在邪气时，药证相符，药物作用于病邪，表现出治疗作用；而当药物作用于正常机体时，或药证不符，偏性（毒性）就会作用于机体本身，表现出有害作用。

因而我们可这样认为，即使现代文献中报道了诸多可能产生肾毒性的中药，但如果在临床中秉承“有故无殒”思想，强调不能孤立地看待药物本身有无毒性，要着眼于药物与机体，即考虑到中药在机体所处的不同生理、病理状态下的药效差异、机体耐受性的差异以及药代动力学差异等，即重视药物与证候之间的关系来辨证论治，这才是趋利避害，既能保证机体用药，又不丧失其用药灵活性的有效途径和关键所在。正如《医法圆通·用药弊端说》中所述：“病之当服，附子砒霜皆是至宝；病之不当服，参芪鹿茸枸杞皆是砒霜。”即“有是故，用是药”，其核心思想是药证相符、对证用药，指临床用药时，虽药性峻猛，只要有相应病证，药证相符，就可以应用，不会出现危险；反之，如果药证不符，即使是公认无毒的补益中药亦会成为害人的毒药。如生大黄大剂量长期使用可引起正常大鼠肝、肾损伤，但用于肝炎和肾衰竭大鼠反而可以起到良好的治疗作用。又如对于阳虚寒甚的妊娠妇女来说，即使是具有较强毒性的附子，只要辨证准确、药证相符，附子亦可为安胎圣药。

2 中药肾毒性的病理表现和毒性机制

肾是人体重要的排泄器官，用于维持机体水及电解质均衡，也是药物毒性作用常见的靶器官，仅次于肝。中药成分复杂、靶点多，引起肾毒性的病理表现和毒性机制更为复杂多样，临床缺乏特异表现，早期可以出现肾小管功能损伤，随着病情发展逐渐出现肾小球功能异常［11］。有毒中药可直接损害肾，导致肾功能和肾组织结构的改变（急性肾小管坏死）而造成肾损害，轻型病例可有蛋白尿，尿中红细胞和管型排出增多，尿量减少，并有氮质血症的发生。重型病例表现为尿少或无尿。

如雷公藤致肾功能损害者的病理有较严重的肾小管病变，光镜下可见肾小管中有明显炎症细胞浸润，肾小管上皮明显变性、坏死及萎缩［12］。关木通致大鼠急性肾功能衰竭的病理也发现有严重的肾小管病变［13］。含马兜铃酸中药导致的肾毒性，其病理表现大致分为3种类型：第1种类型是慢性马兜铃酸肾病，其肾组织病理形态特征包括肾间充质呈多灶状或大片状寡细胞性纤维化，偶有少量淋巴及单核细胞散在浸润，近端肾小管细胞刷状缘消失，皮质区域从浅到深呈大片状萎缩，肾小球基底膜皱缩、折叠以及毛细血管襻塌陷；第2种类型是急性马兜铃酸肾病，以肾小管间充质损伤为标志的急性肾小管坏死，肾小管上皮细胞刷状缘脱落，上皮细胞肿胀、颗粒变性，甚至坏死、脱落，部分肾小管基膜裸露，肾间充质水肿，偶有少量淋巴及单核细胞散在浸润，小动脉内皮细胞肿胀，肾小球基本正常；第3种类型是肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，肾小管变性、萎缩，部分甚至崩解、脱落，肾小管管腔扩张，肾间充质无明显病变或轻度水肿，肾小球基本正常［14-16］。

中药肾毒性的毒理机制包括：①直接损害肾小管。如服用雷公藤、关木通和鱼胆，可观察到肾小管上皮细胞变性、坏死，导致急性肾功能衰竭；有些中草药中毒后引起消化道反应，由于剧烈的呕吐、腹泻，导致水电解质失调，血容量下降，肾血流量减少，肾缺血缺氧而致肾小管上皮细胞坏死出现急性肾功能损害。②直接损害肾小球。苍耳子含毒蛋白、苍耳毒苷等成分可损害肾实质细胞，致使肾小球变性坏死。③损害肾间充质。关木通致急性肾功能衰竭大鼠的病理也发现有肾间充质病变，电镜下发现间充质内线粒体变形、肿胀，部分微绒毛肿胀、排列紊乱［13］。④中药致溶血反应对肾功能的损害。水蛭、蜈蚣和海马等中药可能引起患者溶血性反应从而导致肾功能的损害。⑤引起肾炎性改变。肾毒性中草药毒性成分及代谢产物在通过肾脏排泄时对肾产生强烈刺激，引起肾炎样改变［17］。常见药物有土荆芥、槟榔、大蒜、鸦胆子、防己、白头翁、芦荟、巴豆和牵牛子等。⑥其他含重金属的朱砂、雄黄和轻粉等使用不当会抑制某些酶的活性而导致肾损害。另外，很多中药含有蛋白质和多糖等大分子物质，与某些西药配伍后有沉淀析出，对肾功能有一定损害。如双黄连注射液与氨基苷（硫酸卡那霉素）、大环内酯类药物配伍后立即出现浑浊，可能是注射液中的黄芩素遇到硫酸卡那霉素中的硫酸或其他酸性物质而产生了沉淀［18］。

3 引起中药肾毒性的原因分析

中草药在帮助人类战胜疾病的同时，部分中草药由于药物本身的问题、用药方法的问题及患者体质问题等，对机体产生了一定的损害。中药引起肾毒性的原因很多，笔者通过查阅文献及结合自身分析，总结如下。

3.1 中药本身具有肾毒性

2015版《中华人民共和国药典》（一部）收载的83种有毒中药，其中毒性靶器官集中于肾的有24种，分别是关木通、草乌、斑蝥、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、半夏、朱砂、华山参、芫花、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、常山、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、川楝子、北豆根、两面针、鸦胆子和蛇床子。以上所列有毒中药，广大医药工作者应予以重视，在临床应用时应充分考虑患者的体质、药证是否相应、药物是否经过正规炮制，并且应合理配伍以期达到减毒增效的目的。

3.2 中药生长因素和药物污染

目前，我国野生药材资源逐渐减少，很多药材已由野生转为人工栽培，产地、土壤、品种、生长周期、采摘季节、时辰和炮制等无严格要求，忽略了道地药材对应的环境和自然因素；中药饮片的有效含量也未严格执行标准，且农药、化肥和生长调节剂的应用，药效明显减退。不同产地、不同栽培环境的同一种中药，其有效成分的含量相差甚远。所以，临床应用时，如果出现质量差的中药难免药效较差，而加大药量后其相应的副作用亦势必加大。另外，中药主要是来源于自然界的植物、动物和矿物，自然环境的破坏不可避免地殃及中药，由此而引发副反应。如蜂蜜无毒，为药食两用之品。蜜蜂如果采集雷公藤、钩吻等有毒植物花粉，所酿之蜜则有可能致肾损伤。农药残留量、重金属离子、放射性元素、微生物及其毒素等污染对中药品质的影响，还有待医药工作者对其安全性作出评价。

3.3 品种使用混乱导致中药误用

由于历史原因，一些中药品种的使用较为混乱。全国范围内有不少品种出现同名异物、同物异名的现象，由此引发很多药物误用事件。当年比利时发生的因服用中药减肥而导致肾损害的病例就是因为药物误用，当时患者误将广防己当作粉防己使用，两者功效虽类似，但是化学成分差别很大，广防己含有马兜铃酸，可造成肾损害［19］。

3.4 炮制或煎煮不当

一些中药毒性较大，需通过炮制降低毒性，如巴豆和苍耳子需通过炮制去除毒蛋白，若炮制不当则可造成肾损伤。中药中含金属元素的药物主要是矿物类药物，其中对人体毒性较大的主要是含汞和铅类等药物，主要有朱砂、轻粉和升汞等，经水处理或将游离的汞除去可以使其毒性降低；马钱子和吕宋果等的种子均含番木鳖碱（士的宁）和马钱子碱，经过热处理后番木鳖碱和马钱子碱的结构会遭到不同程度的破坏，使毒性成分含量降低，毒性减小［20］。还有一些药物对煎煮时间有要求，如乌头类药物应久煎以降低其毒性，而山豆根煎煮过久可增加其毒性。

3.5 用量过大致药物毒性蓄积

对于中药剂量的重要性，中医有句俗语是“不传之秘在于量”。由于中医的处方是根据病情的需要，在辨证论治的基础上，选用相应的药物，还要确定适当的剂量。在一定范围内，药物剂量的大小与其有效成分在血液中浓度的高低及其作用强度呈依赖关系。如果用量适当，恰中病情，可攻病愈疾；若剂量违越，攻伐太过，会变生危害，甚至危及生命。

3.6 对中药毒性认识不足

主要有滥用或误服有毒中草药，轻信游医，迷信单方，擅自使用中药，把有毒药当作无毒药使用。如用马兜铃科关木通代替木通科木通、将商陆当人参、将马兜铃科广防己当防己科防己使用而导致肾毒性。

3.7 药物相互作用和配伍不合理

目前，在很多疾病的治疗中中西药联用非常普遍，但由于相关经验和科研数据不足，导致很多不良反应的发生。如山茱萸、五味子等与磺胺类药物合用时可致后者溶解度降低，析晶造成肾损伤；大黄与复方甘草合剂联用可生成沉淀，损伤肾小管上皮细胞；注射用双黄连与葡萄糖配伍可产生不溶性微粒，在代谢中造成肾损伤［21］。在进行中药复方配伍应用时，未遵循配伍禁忌，产生副作用，从而引起肾损伤。如“内消瘰疬丸”和“小金丹”均为治疗瘿瘤瘰疬的中成药，但“小金丹”组方中含有草乌，而“内消瘰疬丸”组方中含有天花粉和浙贝母，中药配伍中草乌与天花粉和浙贝母是配伍禁忌，如将二者用于同一患者可能引发包括肾损伤在内的不良反应［22-23］。

3.8 特异体质

少数过敏性体质及特异性遗传病患者对药物的反应性与众不同，其出现肾毒性往往与中药毒性及用法用量无关，完全由患者本身体质所致［24］。

4 肾毒性中药的合理应用

4.1 合理组方用药

适当炮制，恰当配伍，合理使用中药是预防肾损害等不良反应的重要环节。中医的特点是整体观念、辨证论治，中药的生命力就在于中医理论指导下的辨证施治。临床医生应以辨证用药为基本原则，选用标准炮制后的药材以减少毒性，慎用有肾毒性的中药，辨证施药［25］。对已经有肾功能不全的患者应尽量避免使用有肾毒性的中药。对于具有肾毒性的中药要加强监测，注意患者肾功能的变化。

4.2 注重中药剂量和服用时间

《神农本草经》：“毒药治病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去为度。”中医使用中药讲究中病即止的原则，《黄帝内经》中就有“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也”的训诫。严格掌握药物用量及疗程，有些中药应避免长期使用，因为其短时间服用无不良反应，长期服用则会积蓄中毒，如朱砂和槟榔及中成药朱砂安神丸和天王补心丹等。

4.3 严控中草药质量

应加强药材的管理，控制中药材质量，避免以相似品种入药，或是以其他部位入药。为保证中药材的优质、安全无公害且有可控制的栽培代替野生品，药品有关部门应参与管理，在全国各地建立道地药材的GAP生产基地，药材的种植必须符合GAP标准。且力争加大中药的原植物分类鉴定，根据鉴定的结果重新进行本草考证，对考证的结果组织专家进行论证，力求一物一名，一名一物，得出规范的品种名称。

4.4 加强中药材采集和收购人员的培训

各级药品监督管理部门应根据当地情况，制订中药材生产、使用、经营及检验人员的培训计划，不定期地对从业人员进行中药学相关知识及法律法规的培训教育，避免将同属的近似品种或伪品当正品使用，如川姜朴代厚朴，酸枣皮代山茱萸使用，将白升麻和柴升麻作升麻等。严禁销售掺假中药材，以增强从业人员的法律意识及其中药材真伪的识别能力。

5 中药肾毒性的研究思路

5.1 在中药复方中整体判断中药肾毒性

目前对中药的研究还比较倾向于对单味中药的毒性成分及毒理机制的研究，而对中药复方的研究尚比较缺乏［26］。因此，对多味中药配伍的复方进行研究，科学地阐明更多中药之间的相互影响，对中药肾毒性的明晰和临床应用意义重大。通过中药材、饮片、炮制品和该药的复方物质基础分析，结合药代或（和）毒代动力学、量-效（毒）关系及时-效（毒）关系研究［27］，针对肾毒性类型（如肾小球、肾小管或间充质损伤）和不同的毒性靶点，选择细胞或整体模型，结合肾病理损伤、血液生化学［28］、代谢组学［29］、毒理基因组学［30-31］和蛋白组学［32-34］等的毒性早期发现及预警技术，寻找具有临床代表性或国际上新提出的中药肾毒性分子标志物，建立肾毒性早期检测技术。基于组学技术的系统生物学、探针技术以及新兴的网络毒理学等技术，多手段相互结合运用，系统评价中药材、饮片、炮制品和该药的复方肾毒性产生的原因、机制、肾损伤相关生物标志物及安全性评价等，为中药肾毒性的相关研究提供参考信息。

5.2 不同机体状态下肾毒性研究

目前大多数（有毒）中药中毒剂量、安全剂量、毒性大小和靶器官等毒性信息源于生理状态的正常动物，“就毒性论毒性”，并未考虑病理状态如病或（和）证的影响，与临床实际用药即辨证论治明显不符。根据中医理论，中药毒性是在临床辨证用药的过程中，通过其临床的治疗功效研究发现和认知的。中药的功效、不良反应以及证候三者之间密切相关，不可单独地割裂开来。因此，对其毒性的研究应置于适应证、证候之中，在不同机体状态下综合、科学地评判有无毒性或毒性大小，真正准确反映临床应用时中药毒性的真实结果，揭示中药毒性的真正规律，更有助于临床用药方案的调整，为个体化用药提供依据。

6 结语

肾毒性中药是一把双刃剑，当临床医生辨证论治准确、用药组方细心完善、中药饮片的高质量和患者对于煎服药配合时，可对多种急重症疾病有良好疗效。正如张仲景所云：“药以治病，因毒为能。所谓毒者，因气味之有所偏也。”中医正是用药之偏性去纠正机体偏盛，以达到治疗的目的。亦即所谓“有病则病受，无病则体受”。随着社会和科技的不断发展，中药肾毒性的研究方法不断推进，期待更新更快速、经济有效的中药早期大规模肾毒性评价方法，避免给患者带来肾毒性，并建立肾毒性中药的科学用药规范，以便在临床工作中正确使用，避免肾毒性的发生。