儿童偏头痛血清神经元特异性烯醇化酶水平的研究

杜婷婷 郝艳秋

哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000

头痛是儿科门诊常见的疾病之一，而偏头痛(migraine)是其最常见的原因。流行病学调查显示，在儿童中的患病率女性约18.2%，男性约6.5%[1]。随着年龄增长，发病率从幼儿期的3%增加到青少年期的15%左右，男孩平均发病年龄为 7 岁，女孩为11岁，高峰期均在15岁左右[2]。近年来已将偏头痛列为世界上负担最大的神经系统疾病和第六大致残原因[3]。偏头痛引起的不同程度脑损伤是患儿致残的主要原因，发病机制尚不明确，目前关于偏头痛引起脑损伤研究较少。神经元特异性烯醇化酶(NSE)特征性存在于神经元和神经内分泌细胞胞质，其在脑组织细胞的活性最高，近年来其被广泛应用于评价各类中枢神经系统损伤性疾病的严重程度及预后[4]。本文旨在通过血清NSE的变化判断偏头痛引起脑损伤的程度，进一步指导临床治疗。

1 偏头痛发病机制

目前为止，关于偏头痛的病因及发病机制尚不清楚，关于偏头痛的发病机制主要有以下几种学说。

1.1血管源性学说20世纪30年代WOLFF首次提出血管源性学说。该学说认为，偏头痛先兆期是由颅内血管收引起血管缺血所致，发作期血管扩张，使血管周围组织产生血管活性物质，导致无菌性炎症而诱发头痛。随后，又有学者发现，偏头痛先兆期及发作期血流量减少。1990年OLSESEN等[5]提出，先兆型和无先兆型偏头痛可能是血管痉挛程度不同的同一疾病，补充了血管源性学说。认为偏头痛先兆期血流量减少，发作期脑血流量可表现减少、增多或先减少后增多。该学说虽然提出了偏头痛发作与血管收缩障碍有关，但关于偏头痛与脑血管功能异常之间的确切关系尚不明确，需进一步阐明。

1.2神经源性学说有研究对血管源性学说提出了质疑，并发现中枢神经元降钙素基因相关肽(calcitoningene-related peptide，CGRP)和垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP)具有调节神经血管系统关键区域的伤害性神经元活动的作用，提示神经系统激活并非由血管反应引起，可能是神经元活动引发的结果，神经元活动可能起始动作用[6]。进而有人提出神经源性学说，该学说阐述不同神经递质介导的脑内不同区域神经元活动造成大脑皮质功能紊乱，造成头痛发作。脑干蓝斑的去甲肾上腺能神经元和中缝核的5-羟色胺神经元作为头痛发作的关键和起始部位，当受到刺激时，释放不同的神经递质(CGRP、PACAP等)，神经递质造成大脑皮质功能紊乱，导致继发性内分泌改变及血管舒张功能障碍，引起头痛发作。

1.3三叉神经血管学说近几年，三叉神经血管学说受到越来越多学者的青睐。该学说认为，头痛发作主要是由三叉神经激活诱导血管反应、多个血管舒张分子引起偏头痛急性发作及中枢痛觉传导的抑制降低3个过程组成。研究表明，扩展性皮层抑制(cortical spreading depression，CSD)既可启动偏头痛先兆，同时也可以激活三叉神经血管系统，被广泛认为是偏头痛先兆发作的电生理基础及启动偏头痛发作的基础[7]，然而，三叉神经激活如何被触发仍不清楚。CSD是由于大脑神经元自发性去极化引起，并且这些去极化在大脑皮质以3 mm/min的速度传播，偏头痛患者大脑皮质高度兴奋，多种刺激因素通过影响大脑皮质神经元的离子通道，诱发皮层扩布抑制，出现偏头痛先兆症状(由局部神经元去极化和(或)伴皮层扩布抑制的局部缺血导致)，同时激活三叉神经系统。当三叉神经感觉神经元受到刺激后，一方面，释放物质P、CGRP和神经激肽A及肥大细胞脱颗粒和神经源性炎症形成，炎症激活神经末梢并形成外周敏化，使原本非伤害性刺激(如血管搏动)能够激活伤害性感受器并产生头痛[8]；另一方面，极度活跃的神经细胞还可以将冲动传递到血管，此时血管收缩，再通过一系列反应，使一些扩血管炎症介质释放(如IL-1β、IL-6、TNF-α、NO、ATP等)，最终导致血管舒张，舒张的脑血管可释放出前列腺素、5-羟色胺和其他炎性介质，使血管痉挛，增强血管神经的敏感性，最终导致头痛。神经生理学研究表明，感觉刺激可引起偏头痛患者出现慢性超敏反应或感觉信息加工异常，表现出皮质兴奋性改变，导致 CSD[9]。

2 神经元特异性烯醇化酶 (NSE)

2.1 NSE的理化特征、分布及作用烯醇化酶是普遍存在于生物体内的糖酵解途径的关键酶，是α磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇式丙酮酸的限速酶。其有免疫性质不同的α、β、γ亚基，以二聚体的形式存在，不同的亚基组成不同的同工酶，包括αα、ββ、γγ、αβ、αγ。免疫组化学研究证实，含γ亚基的同工酶为神经组织特有，αγ、γγ只存在于神经元和神经内分泌细胞，被称为NSE。免疫组化技术观察发现，NSE作为一种大分子蛋白物质，几乎存在于所有类型的神经元，包括颗粒细胞、浦肯野细胞、投射神经元和感觉及自主神经元[10]，在体液中含量极少，在脑神经组织中占全部可溶性蛋白总量的1.5%～3%[8]。NSE也被证实存在于多种正常细胞，包括松果体细胞、垂体腺和肽的分泌细胞、甲状腺滤泡旁细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、胰岛内的郎格汉斯细胞、皮肤的 Merker细胞、肺的神经内分泌细胞[11]。NSE主要存在于细胞的胞质，参与慢轴浆运输[12-13]，具有保护神经及营养神经元的作用[14]。

2.2 NSE的临床应用NSE通常不能被分泌，当神经元中轴突受损时，会迅速提高神经细胞合成NSE的速率，NSE上调维持稳态[15]，起代偿作用，起到保护和修复受损神经的作用，因此，NSE是直接评估神经元功能损伤的重要标志物[16]。在一动物实验中，血清NSE浓度升高与脑损伤的程度相关，缺氧或缺血所导致的脑组织受损程度一般会在受损后6 h内达到第1个高峰，12～24 h内达第2个高峰，也是损伤最关键时段，此时患儿脑部能量出现明显降低，发生各种不良神经反应，最终导致神经元的死亡，释放出大量NSE。目前，NSE作为中枢神经系统损害性疾病的标志物，已广泛应用于临床。李佩清等[17]在107例不同程度新生儿HIE的研究中发现，NSE升高水平与病情程度成正比。邓美珍等[18]在49例单纯性热惊厥及49例复杂性热惊厥患儿中发现，NSE水平与热性惊厥病情严重程度有一定的关系。张杜燕等[19]发现，NSE在评价脑炎脑组织损伤时有一定的临床意义。另外，NSE还应用于脑外伤、肺小细胞癌、脑部肿瘤、脑血管疾病等导致脑损伤的评价。研究表明，不同程度及不同性质的脑损伤NSE释放的量及速度亦不相同[20]，且在广泛的脑损伤和越来越严重的继发性脑损伤患者中NSE持续升高[16]，因此，其水平不仅能反映原发性脑损伤的程度，而且能反映继发性脑损伤的进展，NSE作为神经重症监护的长期预后生物标志物和治疗指标具有极好的潜力[21]。

3 偏头痛患者血清NSE水平

目前，关于偏头痛患者血清NSE水平是否升高意见并不一致。TEEPKER等[22]对21例成人偏头痛患者(15例有先兆性偏头痛，6例物先兆性偏头痛)研究发现，偏头痛患者血清NSE水平轻微降低，并认为偏头痛患者可能存在代谢活动的减低；与此一致，一些学者认为，偏头痛可能是一种伴能量代谢紊乱的线粒体疾病，认为偏头痛患者血脑屏障功能障碍可能血清NSE水平降低能量衰竭所致；YILMAZ等[23]、张红亚等[24]、丁朝兵等[25]对偏头痛患者研究发现，偏头痛发作期血清NSE升高且与对照组有差异，发作间期血清NSE升高，且与对照组相比差异无统计学意义，发作期血清NSE水平与发作间期相比差异无统计学意义。汪国盛等[26]研究成人偏头痛发现，不论偏头痛发作期还是发作间期血清NSE水平均升高，偏头痛发作频率和持续时间与偏头痛发作期及发作间期血清NSE水平呈正相关，提示偏头痛患者可能存在神经元损伤。研究发现，偏头痛发作期及发作间期血清NSE水平升高，发作期较发作间期血清NSE水平升高，偏头痛发作期与发作间期血清NSE水平的影响因素均是持续时间(h)和发作频率(次/月)，且偏头痛发作期及发作间期神经元损伤与持续时间和发作频率相关，头痛持续时间越长及头痛发作越频繁发生神经元损伤的程度越严重。由于对于偏头痛血清NSE水平的研究较少，造成这种差异的原因尚不明确，可能与样本量大小、统计方法、样本储存时间等原因有关。许多学者通过影像学研究发现，偏头痛患者颅内脑部血管血流速度异常、代谢产物改变、亚临床改变等[27-29]。刘彬等[30]对66例偏头痛患者研究发现，偏头痛患者病变部位主要分布于额叶及顶叶，表现为多发、斑点状、斑片状、长T1、长T2信号，FLAIR为高信号，所以认为偏头痛患者血清NSE水平应升高，而不是降低。

AZAPAGASI等[31]研究发现，在儿童偏头痛发作期NSE水平无明显改变，推测偏头痛可能存在神经元损伤。大量研究表明，儿童偏头痛发作期，脑部血管血流速度异常[27]、脑电图异常[32](包括轻度异常、中度异常、重度异常、痫样放电)、脑白质病变[33]等改变，偏头痛患儿发作期血清NSE水平应升高，且不同程度偏头痛患儿血清NSE水平升高程度与偏头痛程度呈正比，需大量临床数据证实。

4 结论

随着社会的发展进步，儿童偏头痛受到越来越多学者的关注，由于儿童正处于学业、身心发育的关键阶段，不规范、不合理的治疗将会给学业、成长带来巨大影响，已成为困扰儿童和青少年的主要问题之一。儿童作为特殊群体，偏头痛有以下特点[34-35]：(1)多数患儿有家族史；(2)发作时间较短,成人发作一般持续4～ 72 h,儿童偏头痛常常持续2～ 48 h，部分患儿仅持续1 h;(3)偏侧疼痛的特点不明显,成人偏头痛75%～ 91%为偏侧，儿童发生率25%～ 66%；(4)儿童偏头痛视觉症状少见，占10%～ 50%；(5)儿童偏头痛恶心、呕吐十分常见,几乎达100%。总之，儿童偏头痛发作的症状特点不如成人鲜明，需要儿科医生认真鉴别，以免漏诊、误诊。根据临床表现，患儿偏头痛可分为轻度(不影响学习和日常生活)、中度(影响学习和日常生活，但不需要卧床休息)、重度(剧烈头痛影响休息)。至今偏头痛的病理生理机制尚不明确，但神经元损伤与偏头痛的关系日益受到重视。研究表明，偏头痛发作时神经元损伤与脑血管痉挛及扩展性皮层抑制(SD)有关[25]。SD是由暴发性神经元活动的去极化波及邻近组织产生，可直接损伤神经元，使神经元释放NSE；另外，皮层扩散性抑制还可引起脑灌注一过性增加[36]，继而引起长时间的脑血流量减少，在此过程中，由于缺血缺氧神经元可能受到损伤，偏头痛发作时，血中5-羟色胺等血管活性物质增高可使血管发生痉挛性狭窄，使脑血流减少，甚至降低到脑缺血的水平，致脑神经元损伤而出现局限性神经功能障碍。有研究认为，头痛发作过程中血脑屏障受到破坏，可导致血中NSE水平升高；但KAPURAL等[37]研究发现，由甘露醇导致的医源性血脑屏障破坏患者血清 NSE水平无显著改变，证实了偏头痛患者血清NSE升高并非由血脑屏障破坏所致，而是由神经元损伤所致。根据偏头痛程度的不同，神经元损伤程度可能不同，NSE升高水平应与神经元损伤程度成正比，当然，这需要临床实验数据进一步证实，可根据NSE水平判断偏头痛神经元的损伤和坏死程度，进而判断预后。

偏头痛的发病机制十分复杂，从三叉神经血管学说的观点出发认为，预防偏头痛的最佳方案,应是积极教育患儿正确对待病因，如各种刺激。虽然儿童偏头痛病程长，治疗效果欠佳，但据调查表明，偏头痛是自限性疾病,有自愈的可能,有专家认为，对偏头痛较轻的发作,一般不需处理,经短时间休息或睡眠,可自行缓解。对中重度偏头痛发作的患儿，要积极进行干预，治疗的要点是在发作开始予以处理。关于儿童偏头痛治疗主要包括非药物治疗和药物治疗，非药物治疗以心理疗法为主，心理疗法又称认知行为疗法，一项实验结果显示，心理疗法联合药物治疗能明显改善偏头痛儿童的病程及脑功损害[38]。其他包括良好的生活习惯、积极有效的处理压力等。药物主要包括非特异性治疗药物和特异性治疗药物 2 种，前者主要为非甾体类抗炎药，后者包括巴比妥类、苯二氮类、5-HTR激动剂类药物、肾上腺素能受体阻滞剂[39]等，但其中某些药物所带来的不良反应也很明显[40-41]。大量临床数据表明，偏头痛可引起神经细胞损伤，进而影响患儿智力、发育等，因此,治疗偏头痛时应给予必要的脑保护剂,目前尚无关于使用脑保护药物治疗偏头痛的报道，临床疗效需长期随访，可根据NSE变化适量使用脑保护药，根据预后判断其临床疗效。相信随着科学的进步，总有一天会揭开偏头痛发病机制的神秘面纱，为偏头痛患者带来福音。