后介入时代中药在综合医院AMI患者中的应用思考

刘 杰 左 强

（1.安徽省合肥市第一人民医院西区，安徽 合肥 230031；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031）

后介入时代，关于AMI的救治现状并非一片褒奖，以China PEACE研究为例，该研究结果的公布引发了学术界广泛争议。China PEACE研究自2012年开始在全国31个省、自治区和直辖市的162家医院入选13815份病历，评价2001-2011年我国AMI住院患者的诊治及院内预后。研究明确了近十年来我国STEMI患者的院内转归未见明显改观，院内死亡或因病情恶化而放弃 （10.3%vs 10.1%）；院内 MACE发生率（17.5%vs 18.6%）[1-2]。该临床试验结果告诉我们，介入时代虽使AMI的治疗实现重大突破，但也并非进入了“高枕无忧”的阶段。究其原因，一方面，受部分地域救治医疗条件及患者救治意识等条件限制，仍有诸多患者AMI发病延误救治，导致AMI后相关并发症接踵而至；另一方面，部分患者虽行急诊PCI术，但亦衍生出与其相关的并发症等新问题，如支架内再狭窄（IRS）、支架内血栓形成（ST）、冠状动脉“无复流现象（NR）”、缺血再灌注损伤（IRI）、围手术期心肌损伤（PMI）等，使心肌未能得到有效再灌注，除此以外，术后忽视对心功能的保护，如AMI后心衰的防治不足等，均导致发生主要不良心血管事件（MACE）风险增高，严重影响AMI的救治质量。

国医大师邓铁涛教授点睛，支架只能暂时处理局部病变，患者的体质与病机难以逆转，尚需从根本调治。中医“整体观”“治未病”理念与现代医学结合，推动中西医互补长短，具有现实的意义。中医药可作用于心肌损伤的多个病理环节，如何从病理生理学角度证实复方中药减少PCI术相关并发症和AMI近远期MACE等发生，以及防治AMI后心绞痛、心力衰竭、心律失常等，改善患者生存质量，是中西医需携手探索之路。也只有不断探索研究成果、证据支撑，论证中药能够突破西医治疗的瓶颈，才能在西医同行推广中药制剂的选择应用。

1 复方中药的国际化临床试验——复方丹参滴丸

复方丹参滴丸经过近20年的面向美国FDA新药申报而进行的研究工作，经受了世界上严格临床试验的考验，是全球首例完成美国FDAⅢ期随机、双盲、国际多中心大规模临床试验的复方中药制剂。Ⅲ期临床研究统计分析得出，复方丹参滴丸对标准布鲁斯平板运动试验条件下最大运动耐受时间（TED）的改变具有显著的量效关系，增加TED的作用明显优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组，另外复方丹参滴丸高、低剂量组较安慰剂组均可降低硝酸甘油使用量、减少心绞痛复发率，且无任何与试验方案或复方丹参滴丸相关的严重不良事件。该药主要成分为丹参、三七、冰片，丹参为君，三七为臣，冰片佐使且引经。丹参性微寒，有凉血消肿、养血安神之功。三七性温，止血又活血，故而止血不留瘀。冰片为化学合成物，可引导其他药物进入靶点以发挥药效，具有开窍醒神、清热止痛的作用。实验研究方面，经药效学研究证实，该药作用具体靶点包括[3-6]：抗炎抗氧化；拮抗内皮素、钙超载；增加冠脉供血；抑制血栓形成；促进心肌毛细血管新生等方面；呈现出对AMI患病后良好的心脏保护作用，临床可用于防治AMI后心绞痛等。

2 防治IRS的实验与临床研究——芎芍胶囊

自上世纪末开始，陈可冀院士的团队从血府逐瘀汤中进行优化组方配伍，开展了芎芍胶囊（川芎配伍赤芍）防治IRS基础和临床研究，并在国际上报道了首个中药干预IRS的多中心RCT研究，该试验共纳入PCI术后患者335例，按照严格的RCT研究标准，分为芎芍胶囊治疗组和安慰剂对照组，结果发现，治疗组的IRS和MACE发生率显著低于对照组（26.0%vs 47.2%，P＜0.05）、（10.4%vs 22.7%，P＜0.05），而两组安全性无统计学差异[7]。实验研究方面，陈院士团队观察芎芍胶囊对兔实验性RS血管胶原酶基因表达的影响，证实该药可明显增强MMP-1 mRNA在损伤血管部位的表达，提示该药预防RS的机制与靶点可能在于上调MMP-1 mRNA的表达，增加胶原的降解，减少胶原在血管壁的沉积[8]。临床可应用芎芍胶囊为代表的中药，降低PCI术后IRS发生率，为临床防治IRS提供了新的思路和方法。

3 防治NR的基础与临床研究——通心络

中医理论中的血脉、脉络及孙络在解剖学上与血管、中小血管、微血管具有形态同一性，而“孙络——微血管”是气血灌注脏腑的主要通道，当代学者以此为启发，探索从络脉角度改善微循环，防治NR[9]。吴以岭院士和杨跃进教授的团队自21世纪初开始，在1项国自然重大计划和1项973科技计划的支撑下开展了一系列通心络防治NR发生的实验与临床研究，取得了举世瞩目的成果，在国际上创新提出“微血管内皮损伤是AMI再灌注后发生NR的核心机制，通络药物可通过保护微血管内皮结构和功能的完整，减轻NR”的假说。实验研究方面，以猪为实验对象，采用国际统一实验标准，检测通心络预给药1～3 h至3 d，可缩小NR面积达69%～80%，减少梗死面积19%～32%。初步得出通心络防治NR的主要原理：凭借PKA通路提高eNOS磷酸化水平和活性，激活VE-cadherin等内皮结合蛋白的表达，进而减少微血管内皮损伤，减少心肌炎症浸润、氧化应激和细胞凋亡，最终防止NR的发生，减少心肌梗死面积[10-11]。循证医学方面，著名的ENLEAT试验 （通心络防治STEMI患者PCI后NR的多中心RCT研究）共纳入9家医疗中心的219例STEMI且在发病12 h内行急诊PCI术的患者，观察组和对照组在指南规定的西药治疗基础上分别给予通心络和安慰剂干预，通过24 h内动脉观察心电图及发病7 d、6个月静态单光子发射计算机断层扫描 （SPECT）评价NR与心肌灌注，结果显示，通心络干预组较对照组明显改善患者早期及恢复期心肌有效灌注，降低NR发生率[12]。该团队为通心络应用于STEMI提供了强有力的依据，对有效干预、甚至避免NR这一全球性难题，为进一步提高AMI介入治疗的获益开辟了新的方向，并提供给中西医联合干预危重病的研究模式以参考，大力推动了中医药走向现代化、国际化之路[13]。

4 中药干预PMI研究——丹参制剂

目前就中医药对PMI方面进行干预的研究较少，尤其是关于中医药对择期PCI后心肌的保护。刘红旭团队[14]对丹参、丹参酮及丹红注射液和该院院内制剂参元丹胶囊等丹参类制剂干预PCI围手术期的作用进行了研究，初步结果显示，加用丹参类制剂较单纯西医治疗，能够使PCI围手术期血清CK、CK-MB值下降，起到减少PMI的发生、保护心肌细胞的作用。该团队倡议业内人士积极投入中医药对冠心病PMI的研究，从中医药中挖掘出更普及更强效的，具有PCI围手术期心肌保护作用的中药制剂，对于开拓中医药干预冠心病PCI术的研究方向和靶点，提高中医药在该领域的应用价值和地位，造福人类大健康事业，具有重要意义。刘红旭教授还组织业内专家历时1年余制定了《PCI围手术期心肌损伤中医诊疗专家共识》[15]，共识建议急诊PCI围手术期的心肌保护应在手术开始前尽可能早地给予中药治疗，口服中药制剂可以一次性给予足量口服，静脉制剂可以在手术开始动脉穿刺成功时给予一次负荷的静脉制剂，术后中药可以延续使用5～7 d，同时也提出PCI的防治研究有待于进一步的深入，特别是设计严谨、操作规范、样本量合理的高质量中医药临床研究尚不足。

5 改善PCI术后生活质量的临床研究——通冠胶囊

研究发现，有超过40%的AMI行PCI术的患者随访1年内再发心绞痛，更有超过一半患者术后逐步表现出倦怠、气短、焦虑、不寐等不适，严重影响了双心健康和生活质量[16]，而着力改善PCI术后患者远期预后正是中医药治疗的特色与优势。

从中医理论分析，PCI术从治法上相当于“祛邪”，可直达病所而“破瘀通络”。AMI毒邪内耗，日久正气必要亏损，故PCI术后多表现气虚为本，气虚血瘀是基本病机，若此时不加干预，则气血不畅、痰瘀互结，可致疾病迁延反复难愈。故应依照中医辨证理论施加益气活血之药物。邓铁涛教授在此理论上拟方制成通冠胶囊，并在广东省中医院率先开展了大量临床与实验研究，逐步证实了与单纯西医治疗相比，该药可有效抑制心室重构、改善AMI患者左室功能，有助预防PCI术后心绞痛，改善乏力、眠差等症，保证生活质量，且无明显不良反应[17]。该药还曾用于防治一名110岁高龄的AMI支架植入术后老人，这是国际上报道的植入支架最高龄的患者，并随访6年，坚持服用通冠胶囊，保障了老人PCI术后的用药安全，提高了生存质量，该报道得到国际学者的肯定，并收录在《International Cardiology》杂志[18]，拓宽了中医药在 PCI术后领域的应用舞台。临床可用于防治AMI患者PCI后心绞痛、心力衰竭及焦虑、失眠等病症，提高生活质量，且对高龄患者安全有效。

6 替代阿司匹林——芪参益气滴丸的临床试验研究

阿司匹林应用于临床已长达120年，且近年来一直是冠心病二级预防药物治疗的基石，其在冠心病乃至整个心脑血管领域所起的预防和治疗作用及其地位不言而喻。但有研究发现，存在8%～40%的人群对阿司匹林药效抵抗或过敏，对于此类患者，若依旧依靠阿司匹林进行PCI术后长期二级预防，远期MACE甚至死亡的风险明显上升，甚至掩盖了PCI术给AMI患者原本带来的获益。既往研究证实，诸多中药材均有抗血小板聚集、降低血小板黏度的作用，该作用及药效究竟如何，在冠心病二级预防中是否能起到替代治疗的作用？这一创新性的研究思路引来了中医药人士探索与突破。

由张伯礼院士领衔的 “芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究”是我国首个植物药药品直接应用于冠心病二级预防的研究，该研究严格按照随机双盲的RCT方法，开展了长达5年多中心、大样本研究，共有3508例AMI患者入组，平均随访时间长达37个月。观察组在二级预防用药（无阿司匹林）基础上加用芪参益气滴丸干预，对照组给予阿司匹林肠溶片，观察心源性死亡、再发AMI、脑血管事件等终点事件。经过国际认可的高质量研究历程，证实了芪参益气滴丸对比阿司匹林肠溶片，在心源性死亡、再发AMI、脑血管事件等终点事件发生率上相当，差异无统计学意义，提示对于阿司匹林抵抗或过敏的患者，芪参益气滴丸可以发挥替代治疗的作用，且出血事件更少，安全性更佳。这一重大研究成果迅速引起了国际学术界的广泛关注和认可，提高了中医药应用于冠心病PCI术后的地位，为中医药在该领域的探索提供了新的方向和研究靶点。

7 结 语

随着PCI术的逐渐普及和发展，加上综合医院西医学专业的医师对中药的认可和应用逐步加深，中药制剂干预对AMI患者围PCI术期研究的条件和时机也愈发成熟。在大数据时代的背景下，紧跟国际流行病及循证医学发展的步伐，用疗效说话，凭数据佐证的中医药科研思路仍需努力践行，进一步高效、科学、全面推动中药制剂干预AMI患者的基础与临床研究仍是可观的发展方向，在此基础上，才能为综合医院医师进一步合理使用中药制剂干预AMI患者提供依据和参考。