多发性硬化及视神经脊髓炎谱系疾病视觉通路损伤的光学相干断层扫描及MRI研究进展

邱 佳，唐乐梅，苗延巍，孙 博

(大连医科大学附属第一医院放射科，辽宁 大连 116011)

多发性硬化(multiple sclerosis， MS)和视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder， NMOSD)均为中枢神经系统常见的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病。长期以来，视神经脊髓炎(neuromyelitis optica， NMO)被认为是MS的一种亚型，直到NMO高度特异性生物标志物水通道蛋白4-反应性自身抗体(aquaporin-4 antibody， AQP4-IgG)被检出，NMO才被确认为一种独立疾病[1]。2015年，国际NMO诊断小组(International Panel for NMO Diagnosis， IPND)发布了NMO诊断标准，将NMO进一步扩大为NMOSD[2]。虽然MS与NMO/NMOSD病变均可累及脑部、脊髓和视神经等，但MS病灶主要见于脑部，多累及脑室旁、近皮质及幕下结构；而NMO/NMOSD主要累及视神经和脊髓[3-4]。MS的特征性病理表现为脱髓鞘和轴索损伤，主要免疫学机制是T细胞介导的细胞免疫；而NMO/NMOSD可能主要是补体沉积导致的星形胶质细胞损伤引起血脑屏障作用受损[5]。不同的病理生理学机制使这两种疾病的治疗方式不同，MS稳定期以免疫调节治疗为主，而NMO/NMOSD以免疫抑制为主，因此，早期鉴别具有重要临床意义[6]。MS和NMOSD均多以视神经炎(optic neuritis， ON)为首发症状，表现为视力减退甚至失明[7]，临床表现和常规影像学检查结果的相似性使MS与NMOSD早期难以鉴别。本文对MS和NMOSD视觉通路损伤的光学相干断层扫描(optical coherence tomography， OCT)及MRI研究进展进行综述。

1 OCT对MS和NMOSD的研究进展

OCT是一种非侵入性检查，使用低相干近红外光产生视网膜的横断面图像，可量化观察轴索和神经元萎缩，已成为分析MS和NMOSD视网膜损伤的有效工具。视网膜是一种特殊的神经结构，缺乏髓鞘组织，仅由轴突和神经胶质组成，视觉通路的髓鞘化始于眼球后筛板水平，因此，有学者[8]认为视网膜变化可反映MS和NMOSD病理变化中神经元和轴突成分的变化。

视网膜OCT研究[9-10]表明，MS患者多存在视网膜周围神经纤维层(retinal nerve fiber layer， RNFL)变薄，且这种改变与患者视觉功能减退相关[9]。既往研究[11]普遍认为MS视网膜改变主要由ON引起的逆向神经元变性所致，但最近有研究[12]显示，MS患者无论是否有ON病史，均可出现RNFL变薄。Petzold等[10]研究发现，伴有ON的MS患者RNFL减薄程度较不伴ON者更明显。有学者[13]推测ON可导致视神经实质性损害，并逆行性对视网膜产生影响，损害患者视觉功能；而不伴ON的MS患者视网膜改变的原因可能是疾病的亚临床活动。最近针对NMOSD视网膜的研究[14]结果显示，MS患者RNFL和黄斑神经节细胞复合体(ganglion cell complex， GCC)减薄，同时伴有微囊样黄斑水肿(microcystic macular edema， MME)。既往研究[15]认为，与MS相同，NMOSD患者的视网膜损伤也是由ON继发引起的神经元变性。但有学者[16]提出，视网膜也存在表达AQP4的细胞，推测NMOSD患者视网膜改变可能不仅是ON继发的逆行性改变，AQP4特异性T细胞引起的损伤也可能是一个重要因素。另外有研究[17]表明，NMOSD患者高AQP4表达的视网膜层受损更严重。

MS患者的神经节细胞和内丛状层(ganglion cell and inner plexiform layer, GCIPL)变薄，由于视网膜的这两层结构在解剖上不易区分，因此多将其一起讨论。研究[10]显示，伴有ON的MS患者GCIPL变薄程度较不伴ON的MS患者更明显，RNFL、GCIPL和外丛状层(outer plexiform layer， OPL)在进展型MS(progressive multiple sclerosis， PMS)中显著薄于复发-缓解型MS(elapsing remitting multiple sclerosis， RRMS)，因此认为特定的视网膜层受累及其变薄程度与临床症状严重性相关可能反映不同类型MS的不同病理生理机制和不同进展阶段[18]。在NMOSD患者中同样也可观察到GCIPL变薄，且AQP4抗体阳性ON患者的黄斑处GCIPL改变与AQP4抗体阴性者无显著差异[19]。此外，代表MS与NMOSD患者炎症活动性的视网膜外核层(outer nuclear layer， ONL)变薄，而视网膜内核层(inner nuclear layer， INL)则表现出轻度增厚[10,14,18]，推测与MME有关[20]。

有学者[21]应用OCT对MS和NMOSD患者进行对比，发现MS患者视网膜异常主要表现在黄斑，在NMOSD患者中则主要表现在RNFL，NMOSD与MS的不同视网膜损伤模式支持目前关于两种疾病具有不同病理机制的观点[20]。虽然RNFL和神经节细胞层(ganglion cell layer， GCL)的厚度在NMOSD和伴有ON的MS组间无显著差异，但NMOSD患者的INL厚度显著高于伴有ON的MS患者，这项研究结果可能有助于鉴别NMOSD和MS[14]。

2 MRI对MS和NMOSD的研究进展

MRI可显示MS及NMOSD患者的视神经及脑内视觉通路病变，应用MRI新技术可对这些部位的病灶进行量化分析，如基于体素的形态学(voxel-based morphometry，VBM)分析可评估脑体积改变；此外，应用于MS和NMOSD视觉通路病变的MRI新技术还包括DTI、弥散峰度成像(diffusional kurtosis imaging， DKI)、SWI、定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping， QSM)和MRS等。

2.1视神经病变 MS和NMOSD均可引起视神经损伤，常出现视觉功能受损。研究[22]发现，相比MS患者，NMO患者视神经受损更倾向于发生于视神经后部，且多为双侧病变；Chen等[23]的一项DTI研究也表明NMO患者视神经后部FA值较正常对照组显著下降，提示神经元细胞结构受损。另一项研究[24]亦证实伴有ON的NMO患者视神经损伤程度较伴有ON的RRMS患者更重。

2.2视交叉和视束病变 目前关于MS和NMOSD患者视交叉和视束损伤的研究[22,25]较少。Ramanathan等[25]比较 NMOSD患者中髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG)阳性和AQP4抗体阳性患者的MRI表现，发现AQP4抗体阳性患者T2WI视交叉及双侧视束出现异常高信号更为常见。但也有学者[26]认为MS患者的视束不受病变影响。鉴于相关研究较少，仍需进一步研究来探讨MS与NMOSD患者视交叉与视束是否受损。

2.3丘脑和外侧膝状体病变 丘脑包含外侧膝状体，是一种灰质核团，具有信息传递中枢的作用，也可受到MS及NMOSD病变累及。Zhao等[27]分别对急性期和稳定期的NMO患者进行DTI研究，结果发现与正常对照组相比，急性期和稳定期NMO患者丘脑FA值均升高，稳定期NMO患者丘脑平均扩散率(mean diffusivities， MD)值下降，提示NMO患者丘脑存在隐匿性损伤。一项基于纤维束追踪的空间统计分析(tract-based spatial statistics， TBSS)的DTI研究[28]表明，NMO患者视觉通路中发生了外侧膝状体的选择性损伤。另有SWI研究[29]证实，与正常对照组相比，RRMS患者和PMS患者的丘脑磁化率明显降低，由此推测炎症介导的铁释放可能导致轴突和神经元修复减少。

2.4视放射、视觉皮层病变 大量研究[25-26,30-31]证实，MS及NMOSD患者的视放射及视觉皮层出现病变并伴有体积改变，且在伴有和不伴有ON病史的MS患者中均可观察到这些改变[32]。Liu等[33]结合TBSS和DTI技术对NMO患者的脑部病变进行研究，发现与正常对照组相比，NMO患者视放射区域MD值显著升高。一项应用DKI技术的研究[34]显示，NMO患者左侧视放射区域径向峰度(radial kurtosis， RK)值较正常对照组显著下降，提示相应区域神经元细胞受损。有学者[35]运用QSM技术对NMO患者脑内铁代谢进行定量研究，发现NMO患者视放射区域有效横向弛豫率(R2*)下降，结合之前的一些研究，可以认为这与NMO患者该区域脱髓鞘改变相关。

3 联合应用OCT和MRI对MS的研究进展

联合应用OCT与MRI可以揭示MS视网膜病变与颅内病变的关系。结合OCT和MRI VBM技术的研究[36]显示，黄斑GCIPL和视乳头周围RNFL厚度与枕—顶皮层体积缩小显著相关，而这些皮质区域与视觉功能有关。另有研究[37]显示，与正常对照组相比，MS患者丘脑体积减小，且MS患者RNFL减薄与丘脑体积具有相关性[38]。MS与NMOSD患者RNFL、GCIPL变薄与视放射病变体积及视觉皮层损伤体积之间显著相关，视网膜颞侧RNFL厚度也与视放射DTI参数改变相关[26,38-39]。一项结合OCT与MRS的研究[39]结果显示，MS患者视皮层的NAA(与轴突损伤有关)含量与平均RNFL变薄显著相关，而与其他因素尤其是ON无关。另一项研究[40]发现，伴有ON的MS患者的RNFL厚度与视放射白质病变之间具有显著相关性，因此认为伴有ON的MS患者的视神经通路受损是弥漫性损害的病理过程，涉及直接和跨突触变性。有OCT研究[41]发现，视网膜颞侧RNFL变薄与视放射中新出现的MR异常信号相关，提示视放射病变引起的逆行性神经元变性可能在进行性RNFL丢失中具有一定作用。

4 小结

对于MS和NMOSD视路损伤，OCT研究显示视网膜各层均不同程度损伤，而MRI显示视神经及脑内视觉通路也伴有受损，视网膜改变与视神经以及脑内视觉通路的改变具有相关性。但目前MRI对于颅内视觉通路，尤其是针对视交叉、视束及外侧膝状体的研究较少，联合应用OCT和MRI对NMOSD的研究仍未全面开展，尚待更多MRI新技术，进一步揭示MS与NMOSD不同的病变机制。