格尼可治疗慢性髓系白血病患者的疗效及不良反应观察

李静静，柴 晔

（兰州大学第二医院血液1科，甘肃 兰州 730030）

慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML），又称慢粒，属于多功能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病，其发病基础是bcr/abl融合基因的改变。2000年针对CML致病基因产物bcr/abl融合蛋白的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）的问世能够使CML患者获得细胞遗传学甚至分子生物学的完全缓解，从而提高了患者的生存质量。甲磺酸伊马替尼是目前国际上公认的CML首选分子靶向药物[1]。但是，由于原研伊马替尼价格昂贵，临床应用受限，尤其对于经济欠发达的西北地区，为使更多CML患者受益于甲磺酸伊马替尼，国产甲磺酸伊马替尼（商品名格尼可）于2013年6月批准上市。现已有小宗报道格尼可的用药疗效和安全性，我们对我院21例CML-CP接受格尼可治疗患者的临床数据进行总结分析，以便为CML提供更多临床用药的循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2012年5月～2016年11月收治的血液科确诊为CML-CP患者21例，其中男14例，女7例，年龄21～75岁，平均44岁。纳入标准：（1）确诊为CML慢性期，诊断依据参考中国CML诊断与治疗指南（2013版）。（2）之前未使用任何酪氨酸激酶抑制剂。（3）心脏及肝、肾功能无明显异常者。（4）对伊马替尼不过敏者。

1.2 治疗方法及疗效监测指标

格尼可剂量：400 mg，1次/d。疗效指标：完全血液学反应（CHR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要分子学反应（MMR）等。

1.3 不良反应观察

（1）血液学不良反应：中性粒细胞计数、血小板计数、血红蛋白量、肝功（AST/ALT、胆红素量）等；（2）其它（非血液学）不良反应：有无体重增加、水肿、恶心、骨关节痛及皮疹等。具体不良反应分级依据NCI/NIH常见毒性标准3.0版。

1.4 治疗反应评价

评估CML患者格尼可治疗后血液学、细胞遗传学和分子生物学反应，具体参考中国CML诊断与治疗指南（2013版）。

2 结 果

2.1 疗效评估

截止至2017年10月，中位随访时间25个月（11～65个月）。21例≥3个月，其中20例患者治疗＞12个月。治疗3个月时:完全血液学反应（CHR）率为87.5%（18/21）；15例进行了细胞遗传学检测，其中7例（46.7%）获得次要细胞遗传学反应（mCyR），5例（33.3%）获得部分细胞遗传学反应（PCyR），2例（13.3%）获得完全细胞遗传学反应（CCyR）；15例进行了BCR-ABL水平检测，其中7例（46.7%）获得主要分子学反应（MMR），2例（13.3%）获得完全分子学反应（CMR）。治疗6个月时:CHR率为100%（16/16）；12例进行了细胞遗传学检测，其中2例（16.7%）获得次要细胞遗传学反应（mCyR），6例（50.0%）获得部分细胞遗传学反应（PCyR），4例（33.3%）获得完全细胞遗传学反应（CCyR）；12例进行了BCR-ABL水平检测，其中9例（75.0%）患者获得主要分子学反应（MMR），2例（16.7%）获得完全分子学反应（CMR）。治疗12个月时：10例进行了细胞遗传学检测，其中1例（10.0%）获得次要细胞遗传学反应（mCyR），4例（40.0%）获得部分细胞遗传学反应（PCyR），5例（50.0%）获得完全细胞遗传学反应（CCyR）；10例进行了BCR-ABL水平检测，其中4例（40.0%）获得主要分子学反应（MMR），5例（50.0%）获得完全分子学反应（CMR）。随访的第一年1例发生骨髓纤维化，1例CML急淋变，随访的第二年1例CML急髓变。

2.2 不良反应评估

2.2.1 血液学不良反应（见表1）

2.2.2 其它不良反应（见表2）

表1 伊马替尼治疗后Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应观察 [n（%）]

表2 伊马替尼治疗后其它不良反应观察 [n（%）]

3 讨 论

国产伊马替尼（格尼可）在中国上市3年多以来，使更多患者接受了酪氨酸激酶抑制剂的治疗，切实改善了CML患者的生存质量，减轻了经济负担。江倩等[2]将接受格尼可与原研药治疗的CML患者分别进行比较：在21例接受格尼可治疗的患者中，所有患者在治疗3个月时均达CHR，其中43%患者达CCyR，10%患者达MMR，随着治疗时间延长，12个月累积CCyR率达75%，MMR率为20%。107例服用昕维的CML患者，3个月CHR和BCR-ABLIS≤10%比例分别为98.1%和72.6%，6个月达CCyR率和BCRABLIS≤1%比例分别为71.8%和68.5%，12个月时MMR率为57.1%。吕敬龙等[3]对格尼可一线治疗47例慢性髓系白血病的研究结果表明格尼可对CML慢性期患者的血液学、细胞遗传学和分子生物学反应良好，安全性高。张江召等[4]回顾性分析42例接受格尼可治疗和83例接受格列卫治疗的CML-CP患者的临床资料，研究发现格尼可和格列卫治疗CML-CP患者的临床疗效相仿，患者对用药期间出现的不良反应均有良好的耐受性，显示出良好的用药安全性。以上研究及本组观察均显示格尼可疗效肯定。然而，本组结果与上述研究尚有差异，可能与本组个别患者在初诊时仅用羟基脲治疗，未能尽早接受酪氨酸激酶抑制剂治疗以及患者的依从性较差等有关。本组血液学不良反应多为I～II级，III～IV级者一般不超过1/3；而其它非血液学不良反应主要是体重增加、水肿、恶心、骨关节痛和皮疹等，大多都出现在格尼可治疗的前三个月。上述不良反应经剂量调整或个别停药及对症支持治疗后均得到明显好转，不影响继续治疗，安全性良好。

此外，我们还发现在随访的第一年中1例发生骨髓纤维化，1例CML急淋变，在随访的第二年1例CML急髓变。发生骨髓纤维化的为年龄较大患者，且在接受格尼可治疗前服用羟基脲＞3个月，发生急淋变和急髓变的则均为较年轻患者并且他们的入组前的病程均＞6个月。以上提示我们：（1）对于年龄较大的CML患者，应考虑行骨髓活检检查及相关基因检测以便早期干预；（2）年轻CML患者预后较差，用药期间应注意监测有无激酶突变，并在TKI耐药或治疗效果差时尽早考虑行异基因造血干细胞移植；（3）在确诊为CML后应尽早接受酪氨酸激酶抑制剂治疗。

综上所述，格尼可经济实惠，疗效肯定，安全性好。临床医生应加强对患者及其不良反应的监测及管理，提高患者的依从性，使更多患者能够接受酪氨酸激酶抑制剂的治疗。

[1] Wang,Y.Y,H.G.Zhao,Z.G.Cui,et al,[Clinical Efficacy of Dasatinib, Nilotinib and Imatinib in Newly Diagnosed Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia:A Three-year Retrospective Analysis]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2015,23(2):p.356-363.

[2] 江 倩,赵东陆,金 洁,国产甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期早期疗效和安全性的前瞻性、多中心临床研究.中华血液学杂志,2015,36(8):p.651-655.

[3] 吕敬龙,陈永平,肖 青,格尼可一线治疗47例慢性髓系白血病患者的疗效与安全性观察.临床血液学杂志,2016(02):p.222-225.

[4] 张江召,赵 哲,黎纬明,国产伊马替尼与原研伊马替尼治疗初诊慢性髓性白血病慢性期的临床疗效及用药安全性对比分析.临床血液学杂志,2017(04):p.527-531.