双侧肾母细胞瘤临床治疗进展

2018-01-20综述审校

中国肿瘤临床 2018年21期

综述审校

肾母细胞瘤（Wilms'tumor，WT）是儿童最常见的原发性肾脏恶性肿瘤，位于儿童常见恶性肿瘤第三位，而双侧肾母细胞瘤（bilateral Wilms'tumor，BWT）发病率约占WT的5%，其发病年龄不仅较单侧肾母细胞瘤早，而且更易伴发WAGR综合征、Denys-Drash综合征和Beckwith-Wiedemann综合征等，发生率约22%［1］。肾母细胞瘤病理类型可分为良好组织型和不良组织型：良好组织型包括上皮细胞型、胚芽型、间质细胞型和混合型；不良组织型包括局灶性间变和弥漫性间变型［2］。约10%同步型BWT为不良组织型，与泌尿生殖系统异常、无虹膜、偏侧肢体肥大有关［3］。同时，美国肾母细胞瘤协作组（National Wilm's Tumor Study，NWTS）-5临床研究表明，间变型BWT，为小儿高危肾脏肿瘤，其治疗效果差、预后差，4年总生存率（overall survival，OS）为55%［4］。

1 治疗前是否行针吸活检存在争议

对于同步型BWT，是否进行初始活检存在争议。有研究［1］提出，BWT两侧病理可存在不同，因此在行活检时应取双侧。化疗2个周期后，若肿瘤对化疗药物不敏感，则需行双边开放活检，以确诊病理是否为不良组织型。但美国儿童肿瘤协作组（Chil⁃dren's Oncology Group，COG）研究［5］认为，肾双侧肿瘤为肾透明细胞肉瘤或肾横纹肌样瘤者罕见，同时间变型WT较难通过穿刺活检检出。此外，即使病理类型被检出，其治疗方案不变，活检可能会引起肿瘤溢出，使患儿局部复发风险增高，因此不主张进行初始活检。另有学者［6］进行一项肾母细胞瘤随机性临床试验（UKW3）表明，针吸活检并不会增加WT远期复发风险，并提倡继续对所有患儿实施常规初始活检以确定病理类型。

2 BWT常规治疗方案

就BWT化疗而言，目前国际上主要以COG和国际儿童肿瘤协会（International Society of Pediatric On⁃cology，SIOP）为主流，均主张在影像学的评估下采用6～12周长春新碱/放线菌素D/阿霉素（VCR/AMD/DOX）的术前化疗［7］。病理结果为弥漫型间变等不良组织型加用环磷酰胺、依托泊苷、卡铂［5］。

对于BWT的治疗原则是尽可能保留正常的肾功能，以维持患儿正常生长发育。因此，现多主张保留肾单位手术（nephron-sparing surgery，NSS）。2个周期化疗后，肿瘤具有影像学变化者予以手术治疗，若影像学未见明显变化再行2个疗程化疗［8］。手术的最佳时机在术前化疗3个月内，若患儿对化疗药物不敏感，再次延长或改变新辅助化疗方案几乎无效，还会引起骨髓抑制、继发恶性肿瘤和药物特异性毒性等不良反应［9］。此外，Davidoff等［10］发现，采用保留肾单位术者，即使边缘为阳性，并不预示着患儿预后较差。但对于这部分患儿通常予以局部放疗。就肾部分切除术而言，Lim等［11］提出，相对于传统经腹入路，采用经腹膜后入路不仅可达到同样效果，而且能更有效地避免肠损伤，使恢复饮食的时间缩短、控制尿漏等。另一方面，有研究指出对于肾母细胞瘤伴广泛横纹肌分化者［12］、不可切除性肿瘤以及患Denys-Drash综合征者，需行全肾乃至双肾切除术［5］。

放疗是治疗WT的传统方式之一，主要推荐用于Ⅲ期和Ⅳ期［7］。对双侧BWT患儿而言，放疗更易造成残余肾功能损伤［13］。同时，腹部放疗不仅能引起肝静脉闭塞病、放射性肠炎、骨髓抑制等急性并发症，还能使骨骼和软组织生长受损，患第二恶性肿瘤的风险增加，以及患终末期肾病（end-stage renal dis⁃ease，ESRD）风险增加［14-15］。因此，应根据局部情况实施放疗。一般用于有肿瘤溢出、手术切缘阳性、病理为间变型以及淋巴结阳性者［9］。一项临床试验［16］对进行术前化疗及采用保留肾单位术者，后期运用大剂量美法仑及自身骨髓移植替代放疗，结果表明患儿不仅可有效保留肾实质和肾功能，还能获得良好的生存质量。

3 BWT预后差且易产生并发症

然而即使经过这一系列的治疗，BWT预后依旧不理想。如NWTS-5研究［8］表明，BWT患儿4年累积无病生存率（event free survival，EFS）为56%，对于具有良好组织型、局灶间变性和弥漫性间变性BWT患儿，4年累积EFS分别为65%、75%和25%。同时，BWT的治疗还会引发一系列并发症，最常见并发症为ESRD。对于进展性BWT，同步型3年ESRD累积发病率为4.0%，异时型为19.3%。在WAGR综合征中，WT患儿20年累积发病率高达43.3%［17］。同时还会产生高血压、血尿、蛋白尿、肾小球滤过率降低等肾功能不全等症状［18］。有证据［19］表明，对于高血压这一远期并发症而言，行一侧肾全切者发病率为66.7%，而采用双侧NSS者为20%。部分患儿不可避免进行肾移植，但这会引起终身免疫抑制、不可避免药物毒性、继发性泌尿系统疾病等［20］。因此对于BWT治疗，目前面临的挑战是既要控制疾病以达到治愈，同时延长患儿生存期，又要维持良好的肾功能，保证患儿后期生存质量。

4 相关临床试验以改善预后及减少复发

基于上述，有学者进行了一些临床试验。一项前瞻性研究［21］采用长春新碱/放线菌素D/阿霉素进行共24周的化疗，其中新辅助化疗进行4～10周，后行NSS术，术后边缘为阳性、淋巴结阳性或肿瘤溢出者予以放疗。对于常规化疗不敏感者，加用异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷，结果5年OS为90%，但无复发生存率（relapse free survival，RFS）和EFS仅分别为38%和31%。而COG进行一项AREN0534临床试验研究［8］，通过以长春新碱/阿霉素/放线菌素D的化疗治疗为基础，后依据组织学反应进行调整，并对间变型等不良组织型进行更密集的化疗；缩短从确诊至手术切除的时间，84%患儿在12周内接受外科治疗；术后化疗依据组织类型进行。使BWT的4年EFS和OS分别达到82.1%和94.9%。而对于间变型BWT而言，Dome等［22］对17例患儿运用DD4A方案（更生霉素+长春新碱+阿霉素+10.8 Gy腹部放射），EE4A方案（更生霉素+长春新碱）6例，I方案3例（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+依托泊苷+放线菌素+10.8 Gy放疗），发现运用DD4A方案中2例以及EE4A中有4例发生进展性病变，同时4年EFS和OS分别为43.8%和55.2%。因此，通过一系列的临床试验，BWT的总生存率得到提高，但其EFS仍不理想，因此治疗方案仍有待于完善，尤其是间变型BWT。

BWT复发率低，但复发后生存率不高。有学者［23］对肾脏肿瘤研究小组-国际儿科肿瘤学会（RTSG-SIOP）2001临床研究数据库进行回顾性分析发现，组织型为低-中危组BWT的5年复发率约13.3%，高危组约27.1%；对于初治复发型的高危组非间变型WT（包括BWT），4年生存率为40%～50%，间变型WT生存率仅10%。一项临床试验［21］应用拓扑替康作为单药联合环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷、卡铂以及阿霉素用于30例复发性患儿中，发现16例高危型患儿中15例在12个月内死亡，而14例中危型患儿中生存6例（中位随访时间为6年），说明此方案对高危型无明显效果，但对中危型患儿的疗效值得进一步探索。此外，有研究［24］提出应用造血干细胞移植治疗复发性BWT，提高患儿生存率。一项临床试验［25］研究表明，采用大剂量化疗并行自体造血干细胞移植，其4年EFS可达60%，OS为73%，这对于复发性WT患儿而言不失为一种有效疗法。而Malo⁃golowkin等［26］利用国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据库对253例复发性WT进行回顾性分析发现，接受此种疗法的患儿，5年EFS和OS分别为36%和45%，而这与采用常规化疗相比并无显著性差异。因此，对于复发性WT患儿的最佳治疗方案仍需探讨。