晚期肝癌综合治疗进展*

颜葱 涂晓璇 吴伟 童舟 张航瑜 刘璐璐 郑怡 赵鹏② 蒋微琴② 方维佳

关键字 肝癌 综合治疗 靶向治疗 免疫治疗

肝癌在全球的发病率位于恶性肿瘤第6位，死亡率居第2位［1］。美国的研究报道，肝癌总体5年生存率为18%［2］，而中国每年新发病例约占全球55%，总体5年生存率为10%左右［3］。国内、外有多种肝癌分期方案，包括巴塞罗那分期（Barcelona clin liver cancer，BCLC）、TNM分期、日本肝病学会（Japanese society of hepatology，JSH）分期以及亚太肝脏研究协会（Asian-Pacific association for the study of the liver，APASL）分期等［4-6］。经典的BCLC分期中，早期肝癌（BCLC分期为0、A期）主要的治疗方式为肝移植、肝癌切除术及射频消融术，5年生存率可达60%［7］，但术后高复发率是亟待解决的临床问题，而目前尚缺乏有效的辅助治疗方案以降低术后复发风险。中晚期肝癌（BCLC分期为B～D期）主要治疗方式包括TACE、全身系统治疗及最佳支持治疗等［8-9］。由于肝癌的高度异质性及其对系统治疗的耐受性［10］，致使肝癌的系统治疗疗效较差，研究进展较慢。既往体外细胞实验研究验证不同肝癌细胞系对治疗药物的反应存在着较大差异［11］。有学者利用全基因组测序技术对体细胞突变、结构改变、HBV整合、RNA编辑及反转录转座子变化进行了综合分析，对肝癌发生发展过程中一系列遗传物质及表观遗传因素的改变进行了探索，发现肝癌的发生是极其复杂且长期的过程，在生长因子信号通路、WNT信号通路等多条信号通路及各种重要基因参与下［12］，肝癌病理类型存有差异且同一类型对不同治疗方式的敏感性各异。本文就最新晚期肝癌多学科协作个体化治疗模式进行综述。

1 靶向治疗

1.1 sorafenib

sorafenib是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要机制是抑制肿瘤细胞增生及促进肿瘤细胞凋亡。既往文献报道可通过pERK水平、JNK和VEGFA辅助预测其原发性耐药，继发性耐药机制是影响PI3K/Akt和JAK-STAT通路，诱导乏氧通路的激活和上皮间质转化［13］。以欧美国家为主要入组对象的一项Ⅲ期随机对照研究比较了sorafenib用于晚期肝癌相较于安慰剂组OS延长了2.8个月（10.7个月vs.7.9个月），疾病进展时间（time to progress，TTP）延长了2.7个月（5.5个月vs.2.8个月），进一步亚组分析发现无血管侵犯及肝外转移的患者sorafenib相对于安慰剂组获益更大［14］。随着一项亚太地区人群为主要入组对象的Ⅲ期随机对照研究发现sorafenib组OS延长了2.3个月（6.5个月vs.4.2个月），TTP延长1.4个月（2.8个月vs.1.4个月），亚组分析发现年龄＜65岁，ECOG评分1、2分，无血管侵犯及肝外转移的患者从sorafenib相较于安慰组获益更大［15］。总体显示，欧美国家患者相较于亚太地区患者更能从sorafenib中获益，而这两项临床试验奠定了sorafenib在晚期肝癌中的一线地位。2009年8月，sorafenib经过国家食品药品监督管理局批准在中国上市，用于治疗不能手术切除的晚期肝细胞肝癌。当然sorafenib在晚期肝癌中的应答率是极其有限的。有文献报道sorafenib经由CYP3A4而非CYP3A7代谢，CYP3A4过表达使得sorafenib降解增多而导致临床无效，因此CYP3 A4表达多的晚期肝癌患者从sorafenib中的获益远少于表达CYP3A7的患者［16］，CYP的活动和表达可指导肝癌的个体化治疗［17］，这都说明靶向药物sorafenib可根据患者病灶具体情况及生物学行为行个体化治疗。

1.2 lenvatinib

lenvatinib是1种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGF受体-1，2，3；FGF受体-1，2，3，4；PDGFRα；RET和KIT）。一项全球多中心随机Ⅲ期临床试验进行了lenvatinib相对于sorafenib非劣效研究，lenva⁃tinib组总生存期非劣效于sorafenib（13.6个月vs.12.3个月），针对中国患者的亚组分析结果显示，lenvatinib与sorafenib相比OS显著延长4.8个月（15.0个月vs.10.2个月）。且与全球总人群相比，lenvatinib在中国各患者亚群中具有更加显著的疗效。同时，对于合并HBV感染的患者，lenvatinib相对于sorafenib显示出明显的生存获益（14.9个月vs.9.9个月）。此外，lenvatinib在PFS（9.2个月vs.3.6个月），TTP（11.0个月vs.3.7个月）和ORR（21.5%vs.8.3%）三个次要研究终点方面显著优于sorafenib［18］。2018年lenvatinib批准在中国上市，用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗。因此对于中国晚期肝癌患者，尤其是合并HBV感染的患者来说，lenvatinib是一个可供选择的一线治疗药物。

1.3 regorafenib与ramucirumab

一项随机双盲对照的Ⅲ临床研究RESORCE纳入了573例sorafenib进展后的晚期肝癌患者，以2：1的比例随机分为regorafenib组和安慰剂组，发现rego⁃rafenib较安慰剂组显著延长OS（10.6个月vs.7.8个月），亚组分析发现regorafenib相较于安慰剂可明显改善年龄＜65岁、Child评分5分、有肝外疾病但无血管侵犯的男性患者的生存［19］。

此外，研究提示，二线应用ramucirumab组相较于安慰剂组OS延长了2.6个月（9.2个月vs.7.6个月），但差异无统计学意义，而PFS（2.8个月vs.2.1个月）、TTP（3.5个月vs.2.6个月）、ORR（7%vs.＜1%）及疾病控制率（56%vs.46%）均差异具有统计学意义。同时，在亚组分析中，AFP＞400 ng/mL的患者，ramuci⁃rumab组OS为7.8个月而安慰剂组4.2个月，差异具有统计学意义［20］。而后一项全球性多中心Ⅲ期临床试验REACH-2纳入了对sorafenib不耐受或使用sorafenib后疾病进展且AFP≥400 ng/mL的晚期肝癌患者，发现ramucirumab可明显改善Child评分5分或6分且AFP≥400 ng/mL的患者的生存［21］。

因此，相较于既往失败的二线临床试验［22-24］，Regorafenib序贯sorafenib OS最长可达近22个月。2017年Regorafenib经CFDA批准用于晚期肝癌的二线治疗，而对于Child评分及AFP水平较高的患者来说在sorafenib治疗进展后可使用ramucirumab，这也体现着个体化治疗的必要性。遗憾的是，ramucirum⁃ab目前尚未获批肝癌的适应证，且尚未在中国上市。

2 免疫治疗

肝癌可能的免疫逃逸机制首先表现为免疫抑制因子的释放，肿瘤细胞释放的免疫抑制因子如TGFB、IF-10等可以抑制APC和T细胞的功能，进而影响抗原呈递及免疫应答，从而使得肿瘤细胞得以免疫逃逸。

其次，肿瘤发生发展过程表达的异常抗原具备低抗原性，当肿瘤细胞表面过表达的抗原接近于正常细胞，比如AFP在人出生之后降低，但在肝癌患者中会异常升高，但因其低抗原性，使得机体难以对其产生免疫应答［25］。

值得一提的还有肿瘤微环境的改变［26］。目前对于肝癌的免疫治疗主要是抗PD-1/PD-L1抗体，PD-1主要表达于活化的CD4和CD8T细胞，PD-L1广泛表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞及肿瘤细胞，当PD-L1与PD-1结合后，可向T细胞传递免疫抑制信号，从而对机体的免疫应答起负调控作用。pembroli⁃zumab、PD-1单抗通过阻断肝癌患者体内肿瘤微环境中PD-1对T细胞的抑制作用，从而激活其体内大的免疫效应细胞杀瘤效应。一项全球多中心Ⅱ期临床试验KEYNOTE-224对sorafenib进展后的晚期肝癌患者进行了pembrolizumab治疗，入组169例ECOG评分≤1分、肝功能Child-Pugh分级A级的患者，ORR达17%，DCR达62%。进一步亚组分析发现免疫细胞及肿瘤细胞PD-L阳性约患者ORR可达25%。另外，有血管侵犯及肝炎病毒感染的患者获益较少［27］。pem⁃brolizumab目前在中国已上市，但其仅用于经一线治疗失败的不可切除性或转移性黑色素瘤，肝癌的适应证尚未获批。全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验check⁃mate-040对晚期肝癌患者进行nivolumab治疗，结果表明其TTP可达4.1，6、9个月的OS率分别为83%、74%，而6、9个月的PFS率为37%、28%。亚组分析发现未见病毒性肝炎感染且未接受过sorafenib治疗或者对sorafenib不耐受、未见病毒性肝炎且接受sorafenib治疗后疾病进展、HCV感染和HBV感染这四组患者DCR分别为75%、61%、66%、55%，6个月OS率分别为89%、75%、85%、84%。另外，在研究中发现肿瘤细胞PD-L1表达情况与nivolumab获益无明显相关性［28］。而nivolumab在中国虽已获批上市，但其适应证尚未包括肝癌。atezolizumab，PD-L1单抗，联合bevacizumab用于一线肝癌的的Ⅰb期研究（NCT02715531）展示了部分数据，其联合用药的ORR超过60%，DCR为83%～96%。

3 化疗

一项国际多中心Ⅲ期临床试验EACH纳入371例晚期肝癌患者，结果表明FOLFOX4方案较阿霉素治疗显著延长了PFS（2.93个月vs.1.77个月）、ORR（8.15%vs.2.67%）和DCR（52.17%vs.31.55%），FOLFOX4组OS为6.40个月，阿霉素组OS为4.97个月，差异具有统计学意义。其中中国患者约占75%，在这部分人群中，FOLFOX4组的OS显著延长（5.9个月vs.4.3个月），同时，PFS（2.4个月vs.1.7个月）、ORR（8.6%vs.1.4%）和DCR（47.1%vs.26.6%）也显示出明显的优势［29-30］。

4 个体化局部治疗

有研究表明，术前TACE治疗有效的肝癌患者行肝癌切除术较无效的肝癌患者生存获益更明显，两组患者1、3、5年生存率分别为97.2%、88.7%、75.2%和90.1%、67.3%、53.3%，两组间差异具有统计学意义，进一步多因素分析发现对于TACE有效、无血管侵犯的肝癌患者，肝癌切除术是一个可供选择的治疗手段［31］。有文献报道，肝癌患者在肝移植前行新辅助降级治疗，如TACE、RFA、部分肝切除的治疗并且部分有效的患者的生存获益更加明显，甚至有患者达到完全缓解［32］。另外，有文献报道，肝移植相较于最佳支持治疗可明显延长晚期肝癌患者的生存（137个月vs.5个月）［33］。有个案报道证明，减瘤术联合腹腔热灌注治疗对于晚期肝癌患者是一个较好的选择，这充分体现了在临床实际中对患者进行个体化评估及治疗可改善其生存［34］。有研究比较了TACE联合sorafenib、单用TACE及单用sorafenib这三种治疗肝癌的方式，发现TACE联合sorafenib相较于另外两种单用方式可明显改善患者的生存，同时会减少疾病复发［35］。一项单臂、开放的Ⅱ期临床试验（NCT03572582），TACE联合nivolumab用于晚期肝癌目前正在入组当中，计划入组49例患者，期待这部分数据对晚期肝癌的真实治疗可以有一个很好的指导和启示作用。针对肝癌的各个局部治疗手段，个体化多学科局部治疗的模式值得进一步探索。

5 结语

近年来，肝癌的治疗取得了许多突破性的进展。现有的循证医学表明，可以根据患者的种族、临床及病原学特征将患者分层，分别给予最适合的治疗方案。未来更重要的是进一步探讨这些表征后的分子机制，确定明确的疗效预测因子以指导患者的个体化治疗。当然，探讨多种治疗手段及药物的联合运用，如局部治疗联合术前/术后辅助治疗，免疫治疗与靶向治疗或化疗的联合，并匹配最适合的人群，也是肝癌治疗的总体趋势，相信会为患者带来更多的生存获益。