志贺菌的流行病学和抗菌药物敏感性：阿奇霉素耐药性的出现对治疗指南和折点建立的意义

本文报道澳大利亚新南威尔士州2013－2014年志贺菌对抗菌药物尤其是阿奇霉素的耐药性及耐药谱。研究纳入160株志贺菌，分为敏感及不敏感，分析了感染危险因素及其与抗菌药物耐药性的关系，也分析了危险因素的频率及其对抗菌药物的耐药率。采用单因素回归分析法分析阿奇霉素、氨苄西林、环丙沙星及甲氧苄啶-磺胺甲唑4种抗菌药物耐药性的危险因素。采用微量肉汤稀释法测定和CLSI的判断标准。但阿奇霉素的药敏试验和大部分菌株（109/160）对环丙沙星的药敏试验采用E试验法（生物梅里埃商品）。同时用PCR方法检测mphA基因。

结果显示感染志贺菌男性（73.8%）是女性（26.2%）的2.8倍。56.9%病例都是本地感染者。在海外感染的病例中，在南亚或东南亚感染者各占25%。有病程记录的73例，病程中位数为7 d（1～42 d），平均9.3 d。其中在南亚（61.5%）、东南亚（23.1%）和澳大利亚（41.8%）分离的菌株中均发现有环丙沙星耐药株，但在其他地区感染的菌株中未发现耐药株。对阿奇霉素耐药的21株志贺菌中（13株为福氏志贺菌血清型3a），PCR检测均含有一个编码磷酸转移酶的耐药基因mphA。单因素回归分析显示男性感染阿奇霉素耐药株的可能性是女性的8.4倍（95% CI 1.7～153.6，P=0.04）。

160株志贺菌株常见多重耐药菌株。35%菌株同时对环丙沙星和甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药；其中1株对阿奇霉素、环丙沙星、甲氧苄啶-磺胺甲唑、氨苄西林、头孢曲松耐药。共发现3株头孢曲松耐药株（2.0%）。127株志贺菌对四环素类耐药，但均对替加环素敏感；氯霉素耐药114株；所有菌株对美罗培南和多黏菌素敏感。

治疗志贺菌病的目的是消除症状，减少志贺菌的传播。目前国际治疗指南推荐的抗菌药物如环丙沙星（35%）、甲氧苄啶-磺胺甲唑（76.3%）的耐药率很高，但阿奇霉素大多敏感（86.9%）。但是CLSI或欧洲共同体药敏试验委员会（EUCAST）都没有阿奇霉素对志贺菌的临床折点。以前的流行病学研究推荐阿奇霉素的折点为16 mg/L。这对于志贺菌（野生株 WT）是合适的。CLSI推荐阿奇霉素对福氏志贺菌的流行病学折点是8 mg/L，对宋内志贺菌是16 mg/ L。本组数据中阿奇霉素对福氏志贺菌MIC50（4 mg/L）低于对宋内志贺菌MIC50（8 mg/ L），这与EUCAST折点相似。所有阿奇霉素MIC＞256 mg/L的菌株都检测到mphA基因。mphA基因是志贺菌属细菌对阿奇霉素耐药的主要机制。也有报道在宋内志贺菌中观察到不携带有mphA基因而对阿奇霉素敏感性降低的菌株，由于这些菌株发生突变所致阿奇霉素的“MIC漂移”。作者建议16 mg/L作为阿奇霉素的折点。

基于目前志贺菌对包括阿奇霉素在内的常用抗菌药物的耐药性日趋增强，并有可能发生多重耐药志贺菌的流行。建议加强对该菌的培养和药敏试验，并应考虑修改治疗志贺菌病的指南；收集更多有关阿奇霉素治疗志贺菌病患者的临床数据和资料，使临床折点标准化。

BROWN JD， WILLCOX SJ， FRANKLIN N， et al. Shigella species epidemiology and antimicrobial susceptibility: the implications of emerging azithromycin resistance for guiding treatment， guidelines and breakpoints. J Antimicrob Chemother， 2017， 72（11）： 3181-3186.