中药防治下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄的研究进展

陈堃昊 张宏文*

（南华大学附属南华医院介入血管外科，湖南 衡阳 421002）

下肢动脉硬化闭塞症（ASO）是一种病因尚不完全清楚的全身性疾患，其重要发病机制主要有以下几种学说[1]：①内膜损伤及平滑肌细胞增殖，细胞生长因子释放，导致内膜增厚及细胞外基质和脂质积聚。②动脉壁脂代谢紊乱，脂质浸润并在动脉壁积累。③血流冲击在动脉分叉部位造成的剪切力，或某些特殊的解剖部位，可对动脉壁造成慢性机械性损伤。下肢动脉硬化闭塞症主要发生在大、中动脉，涉及腹主动脉及其远侧主干动脉时，引起下肢慢性缺血导致下肢动脉硬化闭塞症。中医辩证观点认为下肢动脉硬化闭塞症属中医辩证中气阴两虚、脉络瘀阻证，治疗上应予补气养血、温阳通脉、逐瘀止痛为原则[6]。近几年随着血管腔内技术的日渐成熟，腔内治疗逐渐取代动脉旁路移植术成为治疗下肢动脉硬化闭塞症的主要方法。Elmahdy MF等通过回顾性研究发现对于TASCⅡC型及D型的下肢动脉硬化闭塞症患者支架植入的1、2、3年通畅率可达（81.4±1.1）%，（77.7±1.9）%、（74.4±2.8）%[2]。国内报道显示：股浅动脉闭塞（5～15 cm）的患者经腔内治疗1、2、3年通畅率分别为92.6%、88.7%、78.8%，对于闭塞段＞15 cm的患者其1、2、3年的一期通畅率为60%、34.7%、19.1%[3]。支架内再狭窄的发生与以下几个因素有关：①血管弹性回缩；②支架内血栓形成；③平滑肌过度增生；④炎性反应[5]。因此，腔内治疗相关血管损伤及腔内治疗后支架内再狭窄的预防和处理已成为影响腔内技术治疗效果的主要因素，针对以上几个因素进行针对性用药是预防及治疗腔内治疗后再狭窄的重要手段。目前临床中常用的预防支架内再狭窄的西药有阿司匹林、氯吡格雷、华法林、西洛他唑等[4]；有大量的研究表明如黄芪、川芎、丹参、莪术等中药材及其提取物能通过多种途径保护血管内皮功能，应用于下肢动脉硬化闭塞症经腔内治疗的患者时可显著改善患者缺血症状并减少支架内再狭窄的发生率。本文主要对中药防治下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄的研究进展做出综述。

1 支架内再狭窄的治疗

1.1 益气活血法：兴伟[6]等通过对61例中晚期下肢动脉硬化闭塞症介入术后患者进行随机对照研究，治疗组31例予以方剂逐瘀通脉饮治疗，发现治疗组较对照组踝肱指数明显增加、患者跛行症状改善、患肢经皮氧分压升高，患者血液黏稠度及血清总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白胆固醇水平降低、高密度脂蛋白胆固醇水平升高，可明显降低患者术后血管再狭窄及支架内再狭窄风险。李强[7]等在合并股髂动脉狭窄的糖尿病足患者腔内治疗术后应用黄芪、党参、赤芍、当归、红花、桑寄生、鸡血藤、川牛膝、甘草等以益气活血，研究显示该方能明显缓解介入治疗后再狭窄症状，治疗组患者静息痛及间歇性跛行较对照组明显改善。马鲁波[8]等以气血并治方胶囊（柴胡、枳壳、川芎、赤芍等）治疗下肢动脉硬化闭塞症支架植入术后患者，通过24个月随访发现患者间歇性跛行、静息痛症状症状明显改善，远期通畅率治疗组为77%（40/52例）显著高于对照组54%（29/54例）。Zheng GH[9]等通过荟萃分析发现经PCI术后使用芎芍胶囊能显著减少支架内再狭窄、心绞痛及严重心血管不良反应的发生率，国内目前尚无该药在预防下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄的相关应用。王文明[10]等通过益气活血药物黄芪、丹参干预大鼠急性肺损伤模型实验发现，黄芪、丹参可促进内源性的H2S（硫化氢）分泌，通过H2S/CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）体系和NO（一氧化氮）/NOS（一氧化氮合酶）体系抑制内源性NO释放，达到扩张血管、抑制VSMC增殖、抗氧化应激的作用。以上研究表明益气活血法对于预防下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄具有重大意义，同时随着下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗的开展，还需要大量的研究及证据来支持益气活血法在预防、治疗腔内治疗后再狭窄应用。

1.2 抗血小板聚集：在ASO的介入治疗过程中，难以避免地出现局部血管损伤后血小板聚集形成白色血栓促进炎性反应发生，进而诱导细胞生长因子释放，促进血管平滑肌细胞向损伤部位迁移并增殖，最终导致血管内膜新生和血管壁重构引起支架内再狭窄。中药莪术中的莪术二酮可以通过抑制血小板活化因子（PAF）诱导的P选择素表达、增加cAMP水平及降低细胞Ca2+转移发挥抗血小板聚集和抗血栓的作用[11]，赵福海[12]等在通过建立猪冠状动脉球囊损伤模型，观察莪术倍半萜洗脱支架（ZES）、雷帕霉素洗脱支架（SES）及裸支架（BMS）置入血管段的炎性细胞浸润、内皮化程度，发现ZES组具有炎性反应轻、内皮化程度好的优点，目前国内对于莪术通过抗血小板聚集防治下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后的再狭窄的研究仍处于动物实验阶段，为更深入明确莪术及相关制剂、材料在预防腔内治疗后再狭窄的作用，尚需开展更多方面及深层次的研究。刘莉[13]通过研究发现疏血通注射液通过抑制血小板聚集、血小板结合以及降低血液黏稠度在治疗糖尿病下肢动脉硬化闭塞症过程中能显著改善患者临床症状，其可能是通过水蛭提取物中的多种凝血酶抑制剂、FXa抑制剂及地龙提取物中的溶栓酶、免疫抑制剂起到预防支架内再狭窄的作用[14-15]。

1.3 抗炎及免疫抑制：血管支架作为异物植入人体可能引起免疫排斥反应及诱发长期的炎性反应，而炎性反应是支架内再狭窄发生的重要机制之一，因此抑制炎性因子表达以及免疫抑制作用可能是防治下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄的重要机制之一。王淑珍、李博[16]等通过比较颅内动脉狭窄支架成形术前及术后6～12个月患者血清中白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、C-反应蛋白（CRP）的水平发现，再狭窄组炎性因子水平明显高于无再狭窄组。中药雷公藤的有效成分具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤等多种作用，韩冰[17]等通过监测应用雷红冲剂（主要成分为雷公藤、红花、川牛漆、桑黄、黄芪、甘草）的下肢动脉硬化闭塞症患者支架植入术后白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-18（IL-18）、CRP水平，发现雷红冲剂能显著降低患者术后IL-10、IL-18、CRP水平并且应用雷红冲剂的患者随访12个月的支架通畅率、踝肱指数较对照组明显升高。而雷公藤中的部分有效成分呈现出剂量依赖性双向调节作用及明确的脏器、系统功能损害，如雷公藤氯内酯醇在低剂量时可增强NK细胞毒性，高剂量时则抑制NK细胞毒性[18]，故为了更好地在临床中应用雷公藤制剂，尚需更进一步的研究及制剂技术支持。NF-κB（核因子-κB）在人体内通过调控基因转录及多种细胞因子参与炎性反应、免疫反应、细胞凋亡等生物进程，在疾病的发生与发展中起到关键性作用[19]，研究表明姜黄水提物能通过抑制TNF-α（肿瘤坏死因子-α）诱导的NF-κB信号通路激活发挥降低黏附分子表达及单核细胞黏附的作用[20]，其是否具有预防再狭窄的作用仍需进一步研究。

1.4 抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移：血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖与迁移是支架内再狭窄发生的重要机制之一，血管损伤后VSMCs经过表型转换由收缩型变为合成型引起大量VSMCs增殖并向内膜下迁移，最终导致血管重构引起再狭窄。因此抑制VSMCs增殖与迁移成为防治再狭窄的重要手段之一。刘强、刘珂琦等通过研究[21]发现在行闭塞动脉球囊扩张成形术的患者中，术后发生再狭窄的患者血清内皮素-1（ET-1）水平显著升高，一氧化氮NO水平显著下降。牛苏[22]等发现补阳还五汤可以通过降低ET-1水平抑制VSMCs增殖以及增强内源性NO释放扩张血管、改善血流动力学，起到降低支架植入术再狭窄率的作用。同时术后监测ET-1及内源性NO水平可从侧面反映患者的血管内皮功能及评估患者术后再狭窄的风险。王耿[23]等发现川芎嗪可以通过抑制外周血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）起到抑制VSMCs增殖的作用，从而降低支架植入术后再狭窄率。姜黄素在机体缺血缺氧的环境下，可通过下调血管平滑肌细胞中ASIC 1a表达进一步抑制下游ERK1/2表达起到抑制血管平滑肌细胞增殖作用[24]，但目前国内外尚无姜黄素应用于下肢动脉硬化闭塞症的相关报道及研究，其对于支架植入术后VSMCs增殖与迁移的作用亟待进一步研究。

2 结 语

腔内治疗下肢动脉硬化闭塞症相较于传统开放手术具有创伤小、并发症少、病死率低和住院时间短等优点，但术后支架内再狭窄的发生导致远期通畅率较低是影响患者预后的重要因素，随着中药治疗在下肢动脉硬化闭塞症患者腔内治疗后广泛应用及研究报道，中药治疗通过多种机制改善患者临床症状、降低再狭窄率，显示出了良好的疗效。随着腔内治疗在下肢动脉硬化闭塞症患者中的广泛开展，进一步明确中药治疗中的具体有效成分、作用机制，从更深层面上说明中药治疗的有效性，为中药治疗在临床中的合理应用提供循证医学证据。