降钙素原在成人脓毒症中的研究进展

胥 腾， 黄海辉

作者单位： 复旦大学附属华山医院抗生素研究所，国家卫计委抗生素临床药理重点实验室，上海 200040。

降钙素原（procalcitonin，PCT）是降钙素的无活性前体。正常情况下，PCT 血浆水平很低（＜0.1 ng/mL）；当病原微生物感染后，血浆PCT 水平明显升高，脓毒症、严重脓毒症或脓毒性感染性休克时常高于2 ng/mL，有时甚至可达100 ng/mL以上[1]，但创伤、烧伤、休克、手术及多器官功能障碍综合征等非感染因素亦可致PCT升高[2]。

脓毒症为机体对感染反应失调所致危及生命的器官功能障碍，是临床医师面临的巨大挑战[3]。每年全球新发脓毒症病例3 150万人次，死亡病例高达530万[4]。2016年拯救严重脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）指南推荐，一旦确诊脓毒症或者感染性休克后需尽快启动静脉抗菌药物治疗，并监测PCT水平以缩短脓毒症患者使用抗菌药物的时间；同时对于最初疑似脓毒症，但随后感染证据不足的患者，监测PCT有助于停用抗感染经验治疗[3]。

在PubMed数据库中按如下检索语句：["Sepsis/diagnosis"(Mesh) OR "Sepsis/drug therapy"(Mesh)OR "Sepsis/therapeutic use"(Mesh) OR "systemic inflammatory response syndrome"(TIAB) OR"SIRS"(TIAB)] AND "calcitonin"(Mesh) AND["2013/06/01"( PDAT ) ："2018/05/31"( PDAT )] 搜集了近5年的相关研究文献，本文对PCT在成人脓毒症中的研究进展做一综述。

1 PCT在脓毒症早期诊断中的研究

虽然迄今为止脓毒症暂无广泛认可的诊断试验“金标准”，但PCT在该领域的应用依然是研究热点之一。当前研究主要集中在评价PCT与C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等传统标志物或可溶性白细胞分化抗原14 亚型（sCD14-ST，Presepsin）、脂多糖结合蛋白等新型分子标志物单用或者联合应用时的诊断效能，或联合序贯器官衰竭评分（SOFA）的诊断效能，以及在不同原发疾病患者中PCT对脓毒症的诊断价值。

多项研究显示PCT较CRP、白细胞计数、IL-6等传统标志物对于脓毒症更具诊断价值[5-6]。一项荟萃分析纳入了2014－2016年86项研究，10 432例经美国胸科医师学会和危重病医学会标准确诊脓毒症或非感染性疾病所致全身炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者，结果显示PCT检验效能（受试者工作特征曲线下面积，AUC）为0.85，总灵敏度为0.79，总特异度为0.78，优于传统标志物CRP（AUC=0.77）和IL-6（AUC=0.79）[7]。PCT与新型标志物对脓毒症诊断效能高低的研究结果并不一致。Behnes 等[8]对116例ICU拟诊为脓毒症或感染性休克的患者进行前瞻性研究，结果显示住院第1天PCT与presepsin对感染性休克的诊断效能相仿（AUC分别为0.83和0.80），但第3天时presepsin（AUC=0.84）对脓毒症的检验效能显著优于PCT（AUC=0.64）。Brodska等[9]报道presepsin （AUC=0.674）对脓毒症和非感染SIRS的鉴别能力逊于 PCT （AUC=0.791）。Wu等[10]对3 470例脓毒症患者的荟萃分析显示，PCT和presepsin的检验效能相仿，但在ICU患者脓毒症诊断中，PCT特异度较presepsin高（0.75对 0.58），而灵敏度低于presepsin （0.75 对0.88）。

PCT与其他新型分子标志物联合是提高脓毒症早期诊断效能的方法之一[11-13]。肾上腺髓质素前体中段肽（MR-proADM）是脓毒症早期高动力循环状态以及向脓毒症休克进展过程中的重要分子。Spoto等[11]的研究共纳入109例拟诊脓毒症患者，同时检测PCT和MR-proADM水平，结果显示MR-proADM和PCT单用的诊断效能（AUC）分别为0.82和0.88，联合应用时两指标检测结果均阳性（MR-proADM＞1.5 nmol/L、PCT＞0.5 ng/ mL）的人群患脓毒症概率高达98.8%，即验后概率（posttest probability）可高达0.99。

PCT亦可与SOFA评分联合。Spoto等[11]在一项双盲队列研究中按Sepsis 3.0标准纳入脓毒症患者109例及非感染SIRS患者50例，结果表明以PCT＞0.5 ng/mL为界值时灵敏度为0.55，特异度为0.98，验后概率为0.93；而当PCT＞0.5 ng/mL与SOFA评分联合应用作诊断标准时，验后概率可提升至0.98。Yang等[12]对300例ICU患者的单中心前瞻性研究结果显示，PCT单用诊断脓毒症的AUC仅为0.71，而当PCT与CRP及SOFA评分组成一个新的评分系统后，其AUC可达到0.79 （P＜0.001）。

在不同原发疾病患者群中PCT诊断脓毒症的价值也是目前研究热点。Cabral等[14]对150例总烧伤面积大于15%的病例进行了回顾性研究，按是否继发脓毒症分为2组，结果显示PCT诊断临界值（Cutoff）取0.5 ng/mL时诊断灵敏度最高（0.71），但特异度最低（0.62）；取1.5 ng/mL时可提高特异度（0.83），但灵敏度较低（0.43）。然而，在肿瘤患者中的研究结果提示PCT对脓毒症的检验效能显著低于普通患者。一项单中心前瞻性病例对照研究入组了114例肿瘤发热患者，分别在发热当天、第4～7天检测PCT水平。结果显示PCT诊断肿瘤发热患者血流感染的AUC为0.71，取临界值为1.9 ng/mL时灵敏度为0.67，特异度为0.72，阳性预测值为0.43，阴性预测值为0.88；取临界值为6.0 ng/mL时阳性预测值最高（0.48）；取临界值为0.5 ng/mL时阴性预测值最高（0.93）[15]。另外，Aziz等[16]一项包含86例肿瘤患者（脓毒症22例，非感染SIRS 64例）的前瞻性病例对照研究显示，PCT诊断脓毒症的AUC仅为0.64：取0.8 ng/mL为临界值时，灵敏度仅为0.64，特异度为0.77；降低临界值至0.5 ng/mL时，灵敏度仍为0.64，特异度降至0.69。他们认为其原因可能与肿瘤患者中PCT的影响因素较多，例如继发中性粒细胞减少患者PCT基线水平可能低于常人，而肿瘤进展转移时PCT基线水平又可能高于正常，这些异质性使得PCT作为生物标志物在肿瘤患者中的诊断效能低于普通患者。

2 PCT在脓毒症抗感染治疗中作用

2.1 启动抗菌药物治疗

多数研究报道PCT用于诊断脓毒症的灵敏度和特异度均不超过0.85，因此当前指南并不推荐以PCT值决定是否启动抗菌药物治疗。但有研究者提出动态监测PCT可使抗菌药物处方的制定更加可靠。Trasy等[17]在一项前瞻性观察性巢式病例研究中发现经培养确诊细菌感染的患者其PCT值在入院24 h内较初次检测值明显增高，升高幅度约为非感染患者的2倍。如以24 h内PCT值较初始水平升高88%作为诊断脓毒症的临界值，其灵敏度为0.75，特异度为0.79，多元回归分析亦显示该界值可以作为预测感染的独立因素。Najafi等[18]对60例临床怀疑感染而入住ICU的患者进行随机对照研究，其中PCT指导治疗组的患者如入院初测PCT＜2 ng/mL时不予初始抗生素治疗，但对其中PCT＜0.25 ng/mL者每12小时监测PCT，0.25 ng/mL＜PCT＜2 ng/mL者每4～6小时监测PCT，直至血培养结果阴性排除脓毒症，若动态监测期间发现PCT＞2 ng/ mL则立即开始使用抗生素；对照组则按常规进行治疗。研究结果示PCT指导治疗组与对照组相比，总抗生素暴露时间（128 d对 320 d，P=0.003）和平均ICU住院天数（4 d 对 6 d，P=0.01）显著减少，但两组28 d死亡率并无显著差异。

2.2 经验治疗的早期疗效判断

2012年国内PCT应用专家共识中提到“PCT在治疗开始的72 h内每天较前一天下降30%以上，认为治疗有效，可继续使用原抗菌药物方案”。Trasy等[19]对脓毒症患者早期PCT动力学进行了前瞻性研究，检测患者在抗菌药物治疗前（t0）和治疗后第1天内每8小时（t8、t16、t24）及治疗后第2～6天（d2～d6）内每天的PCT水平。研究发现若以PCTt16较t0降低69.2%为临界值预测疗效的灵敏度为0.66，特异度为0.85；若以PCTt24较t0水平降低73.5%为临界值，灵敏度为0.80，特异度为0.88。

2.3 抗感染疗程

充足疗程的抗菌药物治疗是提高脓毒症治愈率的重要保证之一，但疗程过长会增加患者发生各种不良反应的危险，并导致住院时间延长、医疗费用增加，因此正确掌握停药时机亦至关重要。已有较多随机对照研究提示PCT可用于指导抗菌药物疗程的选择。Liu等[20]将97例脓毒症患者分成PCT指导的抗菌药物治疗组（PCT复测值较峰浓度降低90%或以上，或绝对值＜0.25 ng/mL时停止用药）和常规治疗对照组，结果PCT指导组抗菌药物疗程（7.74±0.61）d较对照组（10.22±0.78）d为短，ICU停留时间和总住院时间亦短于对照组，而两组患者在急性生理与慢性健康（APACHE II）评分、起病30 d内感染复发率及病死率上并无统计学差异。Lavrentieva等[21]发现PCT指导治疗可以减少烧伤并发脓毒症患者的抗生素暴露量而临床结局不变。2016年荷兰一项多中心双盲试验纳入18所医院1 575例患者，PCT指导组不仅抗菌药物疗程较对照组为短，而且28 d病死率亦明显低于对照组（19.6%对25.0%）[22]。导致病死率降低的确切原因尚不明确，推测与抗菌药物疗程缩短致相关不良反应减少有关。需要注意的是目前大部分临床试验结果并不支持PCT导向的抗菌药物治疗较常规疗法拥有更低的病死率[23]。此外，Kip等[24]通过决策树模型对PCT指导抗菌药物治疗进行了卫生经济学分析，发现缩短的抗菌药物疗程和总住院时间，以及减少血培养等检查次数可为患者节省9.2% 的医疗费用，约合3 503欧元/例，提示额外监测患者PCT所耗费的资源远低于其帮助节省的医疗成本。

3 PCT在脓毒症预后评估中的作用

PCT水平变化与病情进展有良好的相关性，通常认为PCT水平迅速下降提示预后良好，而PCT维持原水平或升高则提示预后不良。Yu等[25]回顾性研究了2012－2014年某医院357例脓毒症患者和150例重度脓毒症患者，结果显示脓毒症患者组PCT均值为3.63 ng/mL，而重度脓毒症患者组为11.06 ng/mL，两者间存在显著差异。Wiwatcharagoses等[26]的回顾性研究结果与其相仿。Ko等[27]对比了急性肾盂肾炎继发感染性休克患者和未继发休克患者的血浆PCT水平，发现就诊1 h内的高PCT水平为继发脓毒感染性休克的独立危险因素。

除PCT绝对值外，监测其水平动态变化也可用于预测预后。多项研究均提示在重症脓毒症患者中，动态监测PCT变化对于疗效和预后的评估更有意义[28-30]。美国进行的MOSES（multicenter procalcitonin MOnitoring SEpsis）大样本多中心研究发现，入院4 d内PCT浓度降低80%是脓毒症重要的独立预后因素，未达标者28 d全因病死率是达标患者的2倍。然而，该试验剔除了入院4 d之内死亡的脓毒症患者[31]。

4 结语

理想的分子标志物除了能协助疾病早期诊断和治疗，还应该能反映疾病进展和转归，从而为临床决策提供依据。虽然目前PCT单用不能早期诊断脓毒症及作为使用抗菌药物的依据，但PCT与presepsin等新型分子标志物或SOFA评分等联合应用可明显提高脓毒症的诊断准确性。对PCT进行动态监测，可用于评价初始经验治疗的疗效，在不影响疗效的情况下缩短抗菌药物治疗的疗程，对于预后的评估亦具一定价值。今后研究重点可能为动态监测PCT、确定界值、并与其他临床指标或分子标志物联合提高诊断准确性，有待大规模的随机对照临床研究数据支持。