鼻疽诺卡菌引起的肺部感染及中枢神经系统感染1例

徐能能， 许 坚

作者单位：1. 广州中医药大学第二临床医学院，广州 510403；2. 广东省中医院芳村医院。

诺卡菌病是诺卡菌引起的一种人畜共患疾病，诺卡菌是一种机会致病菌，不是人体正常菌群，不呈内源性感染[1]。已知诺卡菌对人致病的主要有4种：星形诺卡菌、鼻疽诺卡菌、豚鼠诺卡菌和巴西诺卡菌，在这4种类型中鼻疽诺卡菌相对少见。本文报道1例鼻疽诺卡菌引起肺部及中枢神经系统感染的病例，通过血清及脑脊液感染病原体高通量基因检测法检出鼻疽诺卡菌，诊断为鼻疽诺卡菌引起的肺部及中枢神经系统感染。

1 临床资料

患者男，67岁。因“发热恶寒、咳嗽咯痰1个月余”于广东省中医院住院治疗，既往高血压、脑梗死个人史。2017年1月诊断为“重症肌无力（IIB型）”，长期维持溴吡斯的明、甲泼尼龙联合硫唑嘌呤治疗至今。患者2017年7月20日开始出现发热恶寒、咳嗽、咯白黏痰，伴少许头痛，口服药物对症治疗后症状缓解不明显。2017年7月28日至外院就诊，测体温41.0 ℃，行胸部CT提示肺部感染，血常规：白细胞15.45×109/ L，中性粒细胞占0.86；降钙素原（PCT）0.7 μg/L；C反应蛋白（CRP）99.3 mg/L；痰涂片检出真菌，痰细菌培养发现白念珠菌、挪威念珠菌，G试验（+）；考虑为肺部真菌感染，先后给予氟康唑、伊曲康唑抗真菌治疗后热势有所下降，体温波动在37.5～38.2 ℃，咳嗽咯痰减轻，仍有头痛。2017年8月28日至广东省中医院就诊，查胸部CT提示：右肺上叶前段、左肺上叶下舌段见新生斑片状影，考虑炎症。血常规：白细胞7.4×109/ L，中性粒细胞占0.86；PCT 0.05 μg/ L，CRP 1.9 mg/ L；G试验（+）。神经系统查体：脑膜刺激征（+）。痰细菌培养：嗜麦芽窄食单胞菌（2+）。血培养未见异常。治疗上给予头孢哌酮-舒巴坦联合伏立康唑抗感染；泼尼松联合硫唑嘌呤抑制免疫；溴吡斯的明抑制胆碱酯酶。8月31进行腰椎穿刺，脑脊液常规：无色、微浑浊、无凝块，脑脊液潘氏试验（2+）；脑脊液红细胞计数10×106/L，白细胞计数3.68×109/L，中性粒细胞占0.84，淋巴细胞占0.10，单核细胞占0.06；脑脊液生化：葡萄糖1.53 mmol/L，氯离子110.2 mmol/L，蛋白1 879 mg/L。结核感染T细胞斑点试验（+）。脑脊液感染5项、细菌培养、涂片找细菌、布鲁菌病抗体3项、脑脊液革兰染色、抗酸染色、隐球菌（墨汁负染）、隐球菌抗原、分枝杆菌均未见异常。头颅MR平扫+增强未见异常。考虑肺部感染合并颅内感染，将抗生素升级为美罗培南联合伏立康唑，患者仍有发热、头痛。9月4日复查脑脊液常规：无色、清、无凝块，脑脊液潘氏试验（2+）；脑脊液红细胞计数180×106/L，白细胞计数0.74×109/L，中性粒细胞占0.70，淋巴细胞占0.22，单核细胞占0.08；脑脊液生化：葡萄糖1.21 mmol/L，氯离子111 mmol/L，蛋白1 549 mg/ L；考虑感染控制欠佳，将抗生素升级为美罗培南+万古霉素+伏立康唑。9月6日复查X线胸片肺部炎症较前好转。9月18日仍有发热、头痛，改万古霉素为利奈唑胺继续抗感染。9月25日血清感染病原体高通量基因检测结果：检出诺卡菌属（鼻疽诺卡菌），加用甲氧苄啶-磺胺甲唑口服抗感染治疗后患者热退，但仍有头痛，患者要求出院，出院后口服甲氧苄啶-磺胺甲唑片7 d。之后患者再次发热、头痛，辗转3所其他医院住院治疗，先后给予头孢曲松、美罗培南+甲氧苄啶-磺胺甲唑、哌拉西林钠-他唑巴坦，患者体温降至正常。12月4日再次发热于我院住院治疗，最高体温39.5 ℃，头痛，脑膜刺激征（+），结合患者病史仍考虑中枢神经系统感染。查脑脊液：浑浊，白细胞及蛋白均有升高，给予甲氧苄啶-磺胺甲唑+利奈唑胺后未见好转，因无法完全排除结核可能，在征求患者及家属同意后给予异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺片抗结核、并予泼尼松片。2017年12月8日脑脊液病原学高通量基因检测结果为：鼻疽诺卡菌。2018年1月13日头颅MR+增强符合脑膜炎改变。2018年1月17日仍有发热。请外院专家会诊后考虑结核依据不足，仍考虑诺卡菌感染所致中枢神经系统感染，治疗上停用抗结核方案及泼尼松片，加用利奈唑胺、美罗培南抗感染。后调整为利奈唑胺+多西环素+甲氧苄啶-磺胺甲唑片+阿莫西林-克拉维酸钾片抗感染2周，后维持口服多西环素+甲氧苄啶-磺胺甲唑片+阿莫西林-克拉维酸钾片抗感染治疗1个月余，随访至今患者仍维持口服多西环素+阿莫西林-克拉维酸钾片，未再复发。

2 讨论

诺卡菌是一种广泛存在于土壤、海水、淡水 、尘埃中的细菌，在自然界中随处可见。诺卡菌属为革兰阳性需氧菌，是细丝状、有分支的细菌，属放线菌[2-3]，具有一定的抗酸性，部分抗酸染色阳性。诺卡菌临床上可引起局部或全身感染，可通过带菌的灰尘经呼吸道种植于肺部而引起感染，也可经皮肤创面进入血流。本病可发生于健康人，但更常见于免疫功能低下或缺陷患者，该例患者因“重症肌无力（IIB型）”长期口服免疫抑制剂，具备患该病的危险因素。

诺卡菌的诊断主要是依据细菌培养出诺卡菌为标准[4]。因诺卡菌病在影像学及组织病理学方面并无特殊表现，因此病原学诊断即为诺卡菌病诊断的金指标。该患者胸部CT呈斑片状阴影，影像学表现无特异性，难以与一般肺部感染相鉴别，且患者痰培养出真菌，极易被误诊为单纯的肺部真菌感染。该患者多次痰及脑脊液培养均未培养出诺卡菌，系我院常规培养时间为5 d，而诺卡菌生长缓慢，故出现培养结果的假阴性。且口腔内存在大量正常菌群，诺卡菌易被正常菌群抑制，因此肺部诺卡菌痰液培养阳性率较低[5]。对怀疑该菌感染的患者应该适当延长培养时间，一般应至少培养2周[1]。患者发病3个月未明确致病菌，皆因诺卡菌病在临床相对少见，临床医师对此认识不足，通过感染病原体高通量基因检测出鼻疽诺卡菌，才明确了病原体。

病原微生物的快速检测方法有很多种，序列测定的方法是确定微生物最为准确可靠的方法之一。由于未知病原体的核酸序列，因此不能采用PCR 技术进行扩增和测序。二代测序具有的强大功能和现实可行性，使其可以用于快速检测未知病原体[6]。任翊等[7]认为临床信息指导下的二代测序能减少海量数据的生物信息学分析工作量，二代测序的临床应用可能使得严重感染的临床治疗更为精准并有效降低病死率。该病例即通过二代测序明确了病原体，指导临床诊断。

诺卡菌感染甄别要点：①肺部诺卡菌感染临床表现与其他肺部感染性疾病相似，呈急性或亚急性起病。表现为小叶性或大叶性肺炎，以后趋向于慢性病程，可类似肺结核病表现；其具有2个特征，即诺卡菌能够播散至任何器官，尤其是中枢神经系统；虽经过适当的治疗，仍然有复发及进展的趋势。尽管诺卡菌没有具有诊断意义的体征和症状，但对于任何表现为脑、软组织或皮肤病变且同时或近期存在肺部疾病的患者均应怀疑该病。该患者同时存在肺部及中枢神经系统感染，因该病临床少见，临床医师对此认识不足，易造成忽视。②肺诺卡菌病的胸部影像学表现多样，有渗出、实变、结节影、空洞、胸腔积液、胸膜增厚、间质改变等一种或多种表现，由于其影像学表现无特异性，易被漏诊或误诊为结核、真菌感染、肿瘤等。当肺部病灶发展迅速，出现实变、结节、空洞、肿块等多样病灶时，应考虑肺部诺卡菌感染的可能[8-9]。③关于诺卡菌脑膜炎的报道中患者主要表现为头痛、恶心、有颈抵抗、脑膜刺激征等表现，其临床特点也无诊断意义，该患者多次脑脊液检验结果均以中性粒细胞为主，葡萄糖及氯化物检查均有降低，红细胞升高系穿刺损伤，结合脑脊液常规、生化及培养，排除了真菌、隐球菌、寄生虫、病毒等感染可能，此时在抗生素治疗效果欠佳时，我们常会考虑结核可能，通过该病例的学习，还应考虑诺卡菌感染可能，其鉴别仍需依靠脑脊液病原学结果。