中国淋球菌耐药监测现状及展望

尹跃平 陈绍椿 韩燕 陈祥生

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所 中国疾病预防控制中心性病控制中心参比实验室（尹跃平、陈绍椿、韩燕），性病控制中心（陈祥生）

为了有效遏制细胞及微生物对抗菌药物耐药（antimicrobial resistance，AMR）在我国的发生和流行，原国家卫生计生委、国家发展改革委联合教育部、科技部等14个部委于2016年出台了《中国遏制细菌耐药国家行动计划》（国卫医发［2016］43号），将淋球菌耐药监测纳入其中，这在一定程度上为加强我国淋球菌耐药监测的顶层设计、规范管理提供了政策保障，将对我国有效控制淋病的传播和流行发挥重要作用。本文介绍了当前全国淋病流行状况、淋球菌耐药监测体系和现状，对今后淋球菌耐药监测的策略调整提出了展望。

一、全国淋病及其耐药的流行状况

国家传染病报告系统的数据表明，我国2016年淋病报告病例为115 024例，较2015年上升14.7%［1-2］，部分地区的增长率高达50%以上［3］。在全球和我国的淋病流行中，淋球菌耐药菌株的出现和流行发挥了一定的作用，特别是2009年日本首次发现了“超级淋球菌”［4］，对淋病的治疗和控制带来更大的挑战。

为了有效应对全球面临的淋球菌耐药流行的形势，世界卫生组织（WHO）建立了以总部及各地区办事处协调的全球和地区淋球菌耐药监测网［5-10］。通过这些系统的建立，在一定程度上了解了全球及不同地区淋球菌耐药状况。我国2013—2015年7个淋球菌耐药监测点数据显示，头孢曲松低敏率高达10.8%，阿奇霉素耐药率高达18.6%，均明显高于欧美等国家［10］。提示我国淋球菌耐药流行趋势十分严峻。

二、中国淋球菌耐药监测体系现状

（一）监测体系：受原卫生部委托，中国医学科学院皮肤病研究所/全国性病控制中心（简称性控中心）于1987年建立了中国淋球菌耐药监测系统（China-GRSP），对全国的淋球菌耐药进行主动监测，并于1992年加入世界卫生组织淋球菌耐药监测网（GASP）［11］。2007年China-GRSP被纳入全国性病监测工作（《全国性病监测方案》，卫办疾控发［2007］158号），并据此制定了我国的《淋球菌耐药监测实施方案》［12］。在过去的近30年中，全国先后有近20个淋球菌耐药监测协作点加入了China-GRSP，涵盖上海、浙江、江苏、福建、山东、黑龙江、辽宁、新疆、陕西、四川、重庆、广东、广西、海南、北京、天津等地。目前已基本建立了由性控中心、各地区淋球菌耐药监测协作点以及临床分离株收集点组成的三级淋球菌耐药主动监测体系。

（二）监测方法：China-GRSP采用主动监测方法，即选择有条件的监测点严格按照《淋球菌耐药监测实施方案》要求实施，根据监测目的分为三种监测方法，即①以实验室为基础的淋球菌临床分离株耐药监测；②以治疗效果随访为基础的淋球菌耐药监测；③对临床分离株进行分型或耐药基因位点进行检测的分子流行病学监测。

监测药物目前为7种抗生素，包括青霉素、四环素、大观霉素、头孢曲松、头孢克肟、阿奇霉素和环丙沙星，耐药检测采取琼脂稀释法测定抗菌药物最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）［10，12］。

（三）监测数据的分析利用：近30年来，通过China-GRSP收集的淋球菌耐药监测数据为我国乃至全球淋病的防治发挥了一定的作用，包括①为WHO制定《淋病治疗指南》以及我国更新修订《性传播疾病临床诊疗与防治指南》中的淋病治疗方案提供依据［13-14］；②对China-GRSP收集的临床分离菌株进行耐药相关的分子流行病学分析，了解我国部分地区耐药菌株的分型与流行特征［15］；③对WHO推荐的新治疗方案如头孢曲松和阿奇霉素联合治疗在我国推广应用的可行性进行评价和预测［10］。

三、中国淋球菌耐药监测策略展望

China-GRSP是我国抗生素耐药监测体系的组成部分之一。由于目前淋球菌培养以及药物敏感性检测方法耗时、耗力，加之有些地方性的医疗管理和收费政策亦限制了淋球菌培养及耐药检测的全面开展，局限了监测网络的覆盖面和淋球菌临床菌株的检测率。因此必须对我国淋球菌耐药监测进行策略调整，完善监测体系，扩大覆盖范围，以保证对全国各地区淋球菌耐药监测数据进行综合分析和有效监控。

《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》及《全国细菌耐药监测网技术方案（2016版）》提出，在各级政府加大卫生投入等保障力度以及加强监督检查等保障措施的前提下，建立覆盖全国二、三级医疗机构的广泛细菌耐药监测网络，包括主动监测和被动监测两种形式，主要是被动监测，即各级相关机构常规向主管机构报告耐药监测数据和资料。该网络的建立将为淋球菌耐药监测提供重要的可持续的基础和平台，实现对淋球菌耐药的被动监测，从而成为现有China-GRSP的有力补充，从主动和被动两方面实现对淋球菌耐药的监测。

（一）被动监测：利用各级性病实验室质量管理网络，设立各级淋球菌耐药监测中心，负责组织在三级、二级医疗机构实施淋球菌耐药监测工作，并进行技术指导、质量管理、以及信息收集、分析和应用，将淋球菌耐药监测工作逐步纳入常规的性病防治工作中，以便及时了解本地区淋球菌耐药趋势，为制定各地淋病防治规划提供依据。

（二）主动监测：在现有China-GRSP的基础上，选择具有不同监测人群的点，通过加强各监测点的能力建设，实现各监测点按统一技术要求开展耐药监测，并在此平台上进一步开展淋球菌耐药相关的综合研究。

1.提高检测能力：在主动监测的区域中心实验室，进一步加强淋球菌耐药检测能力，同时不断推广更方便快速的药物敏感性检测方法，包括纸片法、E-test法、肉汤微量稀释法以及半自动/全自动仪器检测法等，便于临床开展淋球菌耐药的常规检测。随着分子生物学技术的不断发展，需要加强对基于不同原理的快速药敏检测技术，包括微流体技术、飞行质谱的耐药SNPs高通量检测以及基于明确耐药基因位点的分子生物学等检测技术的研发等，使淋球菌耐药监测在一般医疗机构开展成为可能，亦为精准治疗合理用药提供有效保障。

2.开展分子流行病学研究：及时掌握我国不同地区和人群淋球菌感染与耐药的发展趋势、传播及变异规律，探明耐药基因的分布，确定产生耐药的关键基因、突变形式以及传播的危险因素。分子分型方法可根据目的采用NG-MAST、MLST、MLVA、NG-STAR、PFGE等［16］，随着测序技术的进步，采用全基因组测序技术（WGS）进行大数据时代下的分子流行病学研究已成为可能［17］。WGS具有极高的分辨率，可以了解区域性流行菌株特别是耐药菌株的特征，可以追踪菌株的爆发流行。因此，建设我国自己的淋球菌临床菌株基因组数据库，逐步开展WGS在淋球菌耐药分子流行病学方面的应用研究是未来分子流行学研究的主要方向。

3.加强淋球菌耐药机制研究：淋球菌耐药机制研究不仅能为探讨淋球菌耐药的发生、发展和演变进化提供重要的依据，而且能够为有效针对耐药机制研发相应的应对策略，包括新药开发、治疗辅助剂（如外排泵抑制剂）以及疫苗的研制等提供线索。

四、结语

近年来我国淋病疫情出现快速增长势头，而淋球菌耐药是淋病疫情防控的一个巨大挑战，需采取相应策略和措施积极应对。根据国家《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》及《全国细菌耐药监测网技术方案（2016版）》的要求，制定适合我国国情的淋球菌耐药监测策略，使淋球菌耐药控制行动计划目标更加明确，覆盖面更加宽广、方案设计更加合理是目前的第一要务。