芪参益气活血方治疗冠心病的理论及机制探讨

徐燕，王新东，沈建平*

(1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210028；2.南京中医药大学附属江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210028)

基金项目：国家自然科学基金青年基金项目(NO.81403386)

作者简介：徐燕(1991-)，女，南京中医药大学硕士研究生，主要从事心血管疾病的临床研究工作。

通讯作者：沈建平*(1963-)，男，教授，主任医师，硕士研究生导师，主要从事心血管疾病的临床研究工作。

收稿日期：2017-12-04

修回日期：2017-12-20

冠心病(coronary heart disease,CHD)是由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄、闭塞和(或)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏疾病，也称缺血性心脏病[1]。西医可通过冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路移植术(CABG)及抗血小板、调脂稳定斑块、扩张冠脉等药物规范治疗从而改善心肌的血供，但西药存在无法改善患者复杂伴随症状的局限性，而中医药立足于整体观念，辨证论治，有着独特的优势，不但能有效缓解患者症状，而且能减少西药治疗所带来的不良反应。诸多临床研究表明[2],益气活血法作为冠心病治疗的重要方法之一，在临床上疗效确切，可有效缓解冠心病心绞痛的发生率，提高患者的生活质量，改善预后。本文主要从理论基础、现代研究等方面论证经验方芪参益气活血方治疗气虚血瘀型冠心病的可行性及科学性，为临床治疗冠心病提供思路及方法。

1 冠心病发病的中医病机浅析

冠心病可归属于中医学“胸痹”“心痛”的范畴。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》篇云：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也”。张仲景将此病机归纳为“阳微阴弦”，实则本虚标实。心气虚为冠心病发病的主要病机，正如《玉机微义·心痛》所言：“有病久气血虚损及平素劳作羸弱之人患心痛者，皆虚痛也。” 著名中医大家蒲辅周认为本病是心气不足, 营气不周所致；赵锡武认为本病乃因胸中无气, 心血不足, 血流不畅而猝然作痛；任应秋亦认为本病系心气不足而未能很好地营运血脉所致[3]。

中医理论认为心主血脉，即指心脏具有主持全身血液运行的生理特性，而这一功能的发挥需要心气的充沛，心气充则推动有力，血液运行畅达，可以营养心脏及全身其他脏腑肢体。《诸病源候论》中言：“……心主血脉，而气血通荣脏腑，遍循经络……心统领诸脏，其劳伤不足，则令惊悸、恍惚，是心气虚也”。清·王清任在《医林改错》中亦云：“元气既虚, 必不能达于血管, 血管无气, 必停留而淤”。心气不足，推动乏力，血液运行缓滞，日久心脏失其滋养，不荣则痛，或瘀血堵塞脉管，脉道不通，气血皆停，不通则痛。不论是气血滋养作用的减弱，亦或是气血运行的不畅，其根本病机皆为气虚血瘀。临床常表现为胸闷胸痛，甚至胸痛彻背，痛如针刺，入夜加重，伴心悸气短，神疲乏力，少气懒言，自汗，头晕，面色黯淡无华，舌质淡青或有瘀斑，苔薄白，脉细或涩而无力。《中华医典·名方》收录治疗冠心病前四位高频药物为丹参、黄芪、川芎、人参，主要从补益、行气行血的角度对冠心病进行治疗，体现了冠心病气虚血瘀的病机概要[4]。此外，大量临床文献资料研究亦表明[5-6]，冠心病证候分布中气虚血瘀证最为多见，这从中医辨证论治的角度为益气活血法治疗冠心病提供了切实可靠的理论依据。

2 芪参益气活血方的组方结构及意义诠释

芪参益气活血方为治疗冠心病心绞痛的经验方，化裁于清·王清任所著《医林改错》中补阳还五汤，原方组成为：黄芪四两、归尾二钱、赤芍一钱半、地龙一钱、川芎一钱、红花一钱、桃仁一钱，全方具有补气活血通络之功效，主治病症为气虚血瘀之中风。然中风与冠心病同属血管疾病，且冠心病病机多为气虚血瘀，故本方亦可用于冠心病证属气虚血瘀证的治疗，充分体现了中医学异病同治的思想。该方由补阳还五汤去当归尾，加丹参、葛根、桑寄生、怀牛膝等药组成。当归尾虽可活血化瘀，但恐其养血之性有碍血之弊，且冠心病发病病机少有血虚之说，其根本在于气虚导致的瘀血阻络，故治疗更注重益气活血、祛瘀生新，而非养血，故去之。方中重用生黄芪为君，据《经逢原》记载：“黄芪能补五脏皆虚”，《本草逢原》中记载：“黄芪性虽温补，而能通调血脉”，长于益气升阳，使得气旺血行，祛瘀而不伤正；丹参色赤属火，入手少阴心经，其味苦微寒，可活血祛瘀，养血安神；赤芍、川芎、桃仁、红花、怀牛膝可行气止痛，活血化瘀，引血下行；地龙性善走窜，可通络止痛；葛根、桑寄生可解痉舒经止痛，且葛根具有透升作用，可载药上行，直达心位，桑寄生又可补益肝肾，以助心气。全方寓补于通，通补兼施，共奏益气通脉、化瘀止痛之功。

“病证结合、方证相应”是对中医“辨证论治、理法方药”理论的具体应用，是临床诊疗的一种模式，也是中医诊疗过程中，采集病史，遣方用药，收获最大临床疗效的关键。正如中国中医科学院王永炎院士提出，遵循“以象为素，以素为候，以候为证，据证言病，病证结合，方证相应”的原则，以获取共识性的循证证据和共识疗效。就芪参益气活血方的立法处方而言，既针对冠心病的“病”(包涵CHD所表现的临床症状及造成冠状动脉粥样硬化狭窄、心肌缺血缺氧的病理变化) ，又对应其主要之“证”(即以气虚血瘀证为主要病机属性及相应的主要证候)。气虚是冠心病发病的基础，气虚致瘀，瘀血这一病理产物又进一步加重了病情，病既已生，则气虚更甚，血瘀更重，因此益气活血法贯穿于冠心病心绞痛治疗及改善预后的始终。我们认为，芪参益气活血方正是是基于这一“病证结合、方证相应”的理论而衍生，是病(冠心病心绞痛)-证(气虚血瘀证)-法(益气活血法)体系的产物，是其发挥临床疗效的理论基础之一。

3 益气活血方组方药物的现代研究

目前，国内外对于冠心病发病的病理研究热点主要集中于血管内皮损伤与斑块破裂、血小板活化，纤溶系统失调造成的高凝状态及斑块周围炎症学说三个方面[7]。益气活血药对于防治心肌缺血/再灌注损伤的机制较为复杂，可作用于疾病的各个病理环节而发挥疗效。多项研究已证实，益气活血方中补阳还五汤可从调节血脂及纤溶系统紊乱、改善血液流变学、降低炎性反应、清除氧自由基、促进血管新生、改善心脏舒缩功能、增加冠脉循环血流等方面减少血管内皮细胞的损伤，保护缺血缺氧的心肌，从而减少心绞痛的发生率[8-10]。此外，对组方药物的药理研究表明，黄芪中含黄芪苷、黄芪多糖等能扩张冠状动脉及全身末梢血管，改善血液流变性，明显增强心肌收缩力，减少心肌耗氧量、消除自由基、抑制血小板聚集，还能稳定细胞膜、利尿降压、减轻心脏负荷。川芎有效成分川芎嗪、阿魏酸具有舒张冠脉、抗动脉粥样硬化、改善心肌缺血、改善微循环及抑制血小板聚集的作用。赤芍、红花、桃仁可抑制由二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，解聚已发生聚集的血小板，使血液黏稠度、血管阻力显著降低，且能改善血液的理化性质，防止血栓的形成。地龙含有蚓激酶等多种血栓溶解因子，对动脉硬化斑和血栓有溶解作用，还可以软化血管，恢复血管弹性[11]。丹参中主要有效成分丹参酮具有降血脂、抗血小板聚集、抑制血栓形成、抗氧化损伤的作用，并能显著扩张冠脉、改善血流，还可以调节细胞内钙离子负荷、改善心肌能量代谢、促进血管生成等作用，有效阻断冠心病心肌缺氧再灌注损伤的病理过程[12]。葛根含葛根素、大豆黄酮,可增加冠状动脉血流量,对血管平滑肌有解痉作用[13]。桑寄生有舒张冠状动脉的作用，并能对抗脑垂体后叶素收缩冠状动脉，从而增加冠脉血流[14]。怀牛膝中甾酮、皂苷、甜菜碱等有效成分具有降低人体中胆固醇含量、降压、增强心肌收缩力等作用，此外还可通过合成释放TNF-α和抑制一氧化氮从而达到抗炎的作用[15]。临床观察也表明，补阳还五汤对冠心病疗效确切，可以明显改善心绞痛症状，降低心绞痛的发生频率，并对血脂、凝血功能等指标有改善作用[16]。

4 小结与展望

综上所述，冠心病心绞痛气虚血瘀的中医病机、芪参益气活血方的处方构架、“病证结合、方证相应”的理论以及方药的现代药理研究，都从一定程度上阐明了芪参益气活血方对冠心病疗效作用的机制。然其发挥临床疗效的微观靶点及分子机制尚不清楚，有待进一步研究。新近研究发现，Klotho基因是一种心血管疾病的保护基因，可逆转成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)表达过高所致的血管钙化和左心室肥大，保护心肌和血管内皮，其低表达可能与动脉粥样硬化性病变有关[17]。笔者所在课题组最近研究显示，益气活血的方药可通过降低患者血清中FGF23，升高Klotho来实现抗动脉粥样硬化的作用[18]。另有研究显示,黄芪丹参水煎液(HDD)具有抑制异丙肾上腺素(ISO)诱导大鼠心肌重构的作用，其机制可能与下调基质相互作用分子(stromal interaction molecule， STIM1)，经典瞬时受体电位通道(transient receptor potential channel，TRPC1)，钙调蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase，CaM kinases)II，钙调神经磷酸酶(calcineurin，CaN)/p-CaN和活化T细胞核因子 ( nuclear factor of activated T-cells，NFATc)3/p-NFATc3表达有关，这说明芪参益气活血方可能通过调控STIM1/TRPC介导的钙信号发挥对冠心病继发缺血性心肌重构的防治作用，其具体机制有待进一步探讨与揭示[19]。

[1] 陆再英,钟南山.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2008:267-302.

[2] 张莎,李哲,曹亮,等.益气活血方药配伍治疗冠心病的Meta分析[J].心脏杂志,2017,29(3):307-312.

[3] 刘莉,何苗苗,金娟,等.从益气活血法探析冠心病心绞痛[J].辽宁中医杂志,2010,37(4):613-615.

[4] 张莎,王文,李哲,等.《中华医典·名药》治疗冠心病用药规律研究[J].中医药导报,2017,23(5):21-24+31.

[5] 李彬,毕颖斐,赵志强,等.PCI与CABG术后中医证候特征的专家调查[J].天津中医药,2013,30(8):503-505.

[6] 李艳娟.冠心病心绞痛中医证候及用药规律相关文献的计量研究[D].沈阳:辽宁中医药大学,2014:4-6.

[7] 张卫江.不稳定性心绞痛研究进展[J].河北中医,2008,4(2):482-484.

[8] 齐锋,宋柏奇.补阳还五汤联合西药常规干预治疗冠心病经皮冠状动脉介入术后不稳定性心绞痛气虚血瘀型39例[J].中医研究,2016,29(9):13-15.

[9] 付振,张念平,时晓东,等.补阳还五汤的药理研究[J].中国医学创新,2010,7(6):178-179.

[10] 洪丽芬,郭宏敏.补阳还五汤在心脑血管疾病中应用研究[J].辽宁中医药大学学报,2010,12(5):262-264.

[11] 段晓杰,罗世林,王雄飞,等.断体地龙成分分离及促进创伤愈合活性研究[J].中医药信息,2018,35(1):9-11.

[12] 廖天南.丹参治疗冠心病的有效成分分析及其药理学探析[J].中医临床研究,2012,4(21):32-33.

[13] 李誉海,刘爱芬,孙慧博.葛根素治疗冠心病的研究进展[J].中国医疗前沿,2013,8(13):10-11.

[14] 陈乐生.桑寄生药理研究[J].陕西中医,2000,21(11):520-521.

[15] 李静.怀牛膝的研究进展[J].中国医药指南,2013,11(10):462-463.

[16] 曾建斌,陈章生,陈智军,等.补阳还五汤对冠心病(心绞痛型)血管内皮损伤的干预作用研究[J].江西中医药,2014,45(7):30-32.

[17] ANDRUKHOVA O,SLAVIC S,ODÖRFER K I,et al. Experimental Myocardial Infarction Upregulates Circulating Fibroblast Growth Factor-23[J].JBone Miner Res,2015,30(10):1831-1839.

[18] 王新东,祁晓霞,阎芹,等.芪归二参颗粒对颈动脉粥样硬化患者血清FGF23和Klotho蛋白水平的影响[J].广州中医药大学学报,2017,34(4):482-486.

[19] 王新东,祁晓霞,卞勇,等.黄芪丹参水煎液抑制ISO诱导的大鼠心肌重构及其下调STIM1,TRPC1,CaN和NFATc3表达的机制[J].中国中药杂志,2017,42(14):2738-2743.