miR-204在细胞增殖分化中的作用及其机制研究进展

唐 琦，金云云，高佳阳，鱼 婷，杨 韩，雷初朝，蓝贤勇，陈 宏

(西北农林科技大学 动物科技学院, 陕西 杨凌 712100)

MicroRNAs(miRNAs)是一类内源性的、长度约为20～25个核苷酸的非编码单链小RNA分子，由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体(pre-miRNA)加工而来，能够与互补或部分互补的靶mRNA的3’端非编码区(3’UTR)结合，使靶mRNA降解或介导其翻译抑制。miR-204作为miRNAs的重要一员，最先被确定为抗癌基因，据报道在神经胶质瘤[1]、胃癌[2]和视网膜细胞瘤[3]等许多癌症细胞中表达下调，它参与细胞的生长发育、增殖、分化及凋亡等多个生物学过程。近年来，miR-204受到了越来越多的关注，其多样的功能机制正逐步被人们所揭示。本文将对miR-204的生物合成及作用机制进行介绍，综述miR-204对肿瘤细胞和非肿瘤细胞增殖及分化的影响，并对miR-204未来的研究进行展望，为研究者在miR-204方面的研究提供的参考。

1 MicroRNA-204的生物合成及作用机制

MicroRNAs(miRNAs) 是真核生物体内广泛存在的一类长度约为22个核苷酸的单链非编码RNA，它主要通过作用于靶mRNA的3’UTR来对其进行转录或转录后水平上的调控[4]。编码miRNA的基因转录出长初级RNA(pri-miRNA)，在Drosha酶和其辅助因子Pasha的共处理下形成前体miRNA(pre-miRNA)，然后又在Exportin-5作用下输出到细胞质，被Dicer酶切割成双链miRNA，其中一条链作为成熟的miRNA结合到RNA诱导沉默复合体(RISC)而发挥调控作用。研究表明，当miRNA与靶mRNA的3’UTR不完全互补时，会抑制蛋白的翻译表达过程，当miRNA完全或近似完全与靶mRNA互补时，RISC中的Argonaute蛋白就会通过降解靶mRNA而起到调控作用[5]。

miR-204是长度为22nt的miRNA，它在人类基因组中位于9号染色体73424891-73425000之间，成熟的单链序列为5’… UUCCCUUUGUCAUCCUAUGCCU…3’； miR-204成熟序列在人、大鼠、小鼠、兔、大象等脊椎动物中具有高度保守性。2003年，Lim LP等[6]研究者将人和小鼠的基因组进行重叠，随后与河豚的基因组序列进行比较，通过简单的计算预测出了人体中miR-204的存在。2007年，Landgraf等[7]首次从斑马鱼克隆中获得了miR-204小分子。近年来，越来越多的研究发现miR-204通过与靶基因特异性的结合，在增殖期和分化期调控靶基因的mRNA或相关蛋白质的表达水平，从而参与细胞增殖、分化等多种细胞活动，这在机体的生长发育及一些疾病的发生和发展过程中起着十分重要的作用。

2 miR-204在细胞增殖中的调控作用

细胞增殖是生物体的重要特征，是生物体生长、发育、繁殖以及遗传的基础。miR-204参与多种基因和信号通路的调控，关于它在细胞增殖方面的报道越来越多。

2.1 miR-204对肿瘤细胞增殖的影响

近年来，由于癌症的高发病率和高致死率，其治疗已成为研究的热点，利用miRNA治疗肿瘤的研究更是受到国内外研究者的重视。miR-204在多种肿瘤中具有明显的差异表达，有研究表明miR-204在结直肠癌组织和细胞系中低表达，使其靶基因CXCL8上调，从而促进了肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭等过程。

2.1.1 miR-204与肺癌 肺癌的死亡率在全球癌症死亡中一直高居首位，在过去的三十年里，中国肺癌死亡率上升了464.84%，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85%以上[8]。miR-204在多种恶性肿瘤中表达下调，参与种基因和相关信号通路的调控，起到抑制肿瘤增殖的作用，这对肺癌的早期诊断及预后等过程具有重要的作用。Zhang等[9]研究发现miR-204在非小细胞癌(NSCLC)组织中低表达，ATF2为其潜在的靶基因；随后又用miR-204模拟物转染癌细胞，发现miR-204可以抑制非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移，诱导细胞凋亡和G1期阻滞，并与内源性的ATF2表达呈负相关，由此证实了miR-204通过靶向ATF2抑制NSCLC细胞增殖。李丽霞等[10]用A549细胞转染miR-204的模拟物后，细胞增殖明显受限制，SIRT1的表达下调，表明miR-204可能是通过靶向SIRT1抑制肺癌细胞的增殖。在肺腺癌中，lncRNA MALAT1竞争性的与miR-204-5p结合，抑制其表达，进而阻碍miR-204-5p对靶基因SLUG的下调功能，形成一个MALAT1 / miR-204 / SLUG分支通路调控肺腺癌细胞的增殖等过程[11]。

2.1.2 miR-204与胃癌 胃癌是全球癌症死亡的第二常见原因，五年来的存活率不超过10%。近年来医学界的研究者们在胃癌的手术检测方面取得了很大的进展，但癌细胞的转移仍使胃癌威胁着人群的健康和生命安全[12]。miR-204具有多种潜在的靶点，它参与胃癌的发生、发展，将miR-204及其靶标作为胃癌诊断、治疗等过程的生物标志物具有十分重要的意义[13]。Ras基因是最早被确定的由点突变方式被激活而致细胞癌变的基因，其编码p21蛋白。正常组织中，少量表达的p21通过与GTP或GDP高特异性结合，维持细胞正常分化；过表达的p21会导致细胞处于异常增殖、分化状态[14]。2011年Kim 等[13]发现miR-204在胃癌细胞中失调，其下调后通过Ras激活，使癌细胞异常增殖最终导致肿瘤发生。2015年Zhang等[15]采用细胞增殖实验和克隆形成实验进一步研究了miR-204对胃癌细胞增殖的影响，并通过生物信息方法和序列分析鉴定了其下游靶基因，最终证实了miR-204直接靶向USP47与RAB22A抑制胃癌细胞的增殖。2017年Shrestha S等[16]用qRT-PCR和荧光素酶报告基因法首次筛选出了CKS1B，CXCL1和GPRC5A三个miR-204的靶基因，然后用miR-204模拟物转染AGS胃癌细胞，并用RTCA DP仪监测细胞的增殖情况，转染24小时后与空白组对照，发现对照组的细胞体外增殖受限，由此表明miR-204通过靶向CKS1B、CXCL1和GPRC5A抑制胃癌细胞的增殖。

2.1.3 miR-204与乳腺癌 乳腺癌严重威胁着全球女性的健康，它的发病率居全球女性恶性肿瘤之首[17]。尽管近年来诊断技术不断发展，但是依然不能解决越来越复杂的病理，并且乳腺癌有着明显的年轻化趋势[18]。研究表明miR-204不仅与乳腺癌的发生发展有密切关系，对乳腺癌的治疗也发挥重要作用，可能充当肿瘤抑制因子。Wang等[19]研究发现miR-204在人乳腺癌组织和培养的乳腺癌细胞系(MCF-7和MDA-MB-231)中呈低表达状态，它通过直接靶向JAK2抑制细胞的增殖。Shen等[20]用表达miR-204的病毒转染MCF-7细胞后，发现FOXA1在蛋白水平的表达显著降低，且过表达的miR-204可以抑制细胞增殖、迁移和侵袭并促进细胞凋亡；荧光素酶测定表明FOXA1是miR-204的直接靶标。2016年在Lee等[21]的研究中，miR-204靶向下调一些肿瘤抑制因子，如MX1、TXNIP等，从而促进乳腺癌细胞的增殖。miR-204在乳腺癌中表现出了双重活性，这种相反活动的分子机制还有待探索，可以对miR-204上游调控分子进一步挖掘，从而揭示其分裂成抑癌基因和致癌基因的本质。

2.1.4 miR-204与肝癌 肝癌(HCC)是迄今为止最常见的、高恶性程度的肿瘤之一，是男性癌症死亡的第二大原因[22]。目前HCC发生、发展的分子机制尚不十分清楚，并且只有不到30%的患者接受了治愈性治疗，因此阐明HCC细胞增殖的分子机制和确定潜在治疗靶点势在必行[23]。李扩等[24]发现肝癌组织中miR-204明显下降，其表达量与肿瘤大小、肿瘤个数及肿瘤TNM分期有密切联系。同时发现在代谢过程中BCL-2 和SIRT1为miR-204的靶基因，在肝癌组织中明显高表达，且肝癌细胞的增殖受到显著抑制。miR-204通过下调BCL-2 和SIRT1基因从而抑制肝癌细胞的代谢过程、肿瘤发生及增殖等生物学进程，在肝癌中发挥重要的抑癌作用。Chu等[25]调查了miR-204在HCC增殖中的潜在功能以及miR-204和SIX1之间的关系，发现miR-204在临床样品中下调，促进了癌细胞增殖和克隆形成，进一步的小鼠体内研究也证实了miR-204调节增殖的能力。在癌细胞中转染miR-204模拟物，抑制了由SIX1调节的细胞周期蛋白D1和A1的表达，细胞周期受阻断，进而抑制了HCC细胞增殖，由此观之miR-204和SXI1可能是HCC治疗的潜在靶点。

2.3 miR-204对非肿瘤细胞增殖的调控作用

Zheng等[26]研究发现与正常组织来源的细胞相比，miR-204在结肠癌细胞HT-29和HCT-116中表达量下降，细胞异常增殖，凋亡受到抑制。基于对miR-204在肿瘤细胞增殖中的研究，我们不难发现在正常组织来源的细胞中，miR-204有一定程度的表达，细胞在其调控作用下得以进行正常的增殖、凋亡、分化等生物活动。SIRT1在糖尿病角膜中表达显著下调，其过表达后可以促进糖尿病小鼠角膜上皮细胞(TKE2)的损伤修复。高晶[27]的研究发现TKE2细胞转染miR-204抑制物后，通过靶向上调SIRT1基因，激活了Cyclin D1/CDK1途径，同时细胞的增殖水平也升高，进而促进了TKE2的损伤修复。张莹莹[28]研究发现葛根素对成骨细胞MC3T3-E1的增殖有影响，这种作用可能与成骨因子RUNX2的miRNA有关。他们采用靶点预测软件预测出靶向RUNX2的miR-204，随后又采用q-PCR法验证葛根素作用MC3T3-E1前后RUNX2和miR-204的表达水平，并用双荧光素报告基因系统证明了RUNX2和miR-204的靶向关系，通过转染miR-204模拟物或抑制剂的实验，最终发现葛根素促进成骨细胞增殖，是通过下调靶向RUNX2的miR-204实现的。Zeng等[29]的研究也证实了葛根素能下调miR-204从而活化RUNX2，促进成骨细胞增殖、分化及矿化。Wang等[30]研究发现LncRNA-UCA1能够吸附miR-204-5p，阻止miR-204-5p对其靶基因MMP-13的抑制作用，增加软骨细胞中MMP-13的表达量，从而抑制促进软骨细胞增殖。新血管生成时角膜上皮细胞的miR-204下调，Zhang等[31]在结膜下注射了miR-204 agomir后，血管内皮生长因子(VEGF-A)及其受体(VEGFR)表达降低，用CCK-8法测定评估细胞增殖，发现miR-204可以通过下调VEGF-A，降低VEGFR-2的活性，最终抑制血管内皮细胞的增殖和迁移。

3 miR-204对细胞分化的调控作用

细胞分化是同种类型细胞在形态、结构和功能上形成稳定性差异，形成不同细胞类群的过程，其本质是基因表达模式的转变[32]。miR-204在基因表达调控方面具有广泛的作用，研究其调控细胞分化的功能为我们了解生物的正常生长和疾病的发生诊断提供了全新的思维。很多研究表明，在间充质干细胞(MSC)中，miR-204可以结合促进MSC成骨分化的特异性转录因子RUNX2，从而影响细胞的分化方向。Huang等[33]研究报道miR-204和miR-211这对同源性的miRNA在骨髓间质母细胞和骨髓基质细胞中表达下调时，RUNX2蛋白水平显著升高，成骨细胞增殖和脂肪细胞形成受损。RUNX2不仅是一个成骨基因，它还可能调控MSC的其它定型和分化过程。研究表明：miR-204和miR-211上调后，不仅会抑制骨生成，还会损害软骨形成和造血支持活性[34]。此外，Li[35]发现lnc RNA-ADNCR能通过结合miR-204上调SIRT1基因，使SIRT1与转录共抑制因子NCoR和SMRT 结合，降低脂肪分化标志性基因PPARγ的活性，从而抑制脂肪细胞分化。冯仲锴等[36]研究表明miR-204与强直性脊柱炎(AS)成纤维细胞的骨化密切相关，它通过靶向调节RUNX2的表达，并显著抑制BMP-2和TGF-β1诱导的成骨相关基因的表达，使碱性磷酸酶活性升高，骨钙素和I型胶原的表达水平上升。在此基础上，Wang等[37]通过体外实验表明，miR-204负调控RUNX2，减弱成骨相关基因的表达，抑制瓣膜间质细胞(VIC)的成骨细胞转分化及进一步的瓣膜钙化。最近的一项研究发现[38]：lnc RNA-TUG1在VIC中高度表达，它直接与miR-204-5p相互结合，逆转了miR-204-5p对RUNX2的抑制作用，沉默TUG1后能有效地抑制钙化性主动脉瓣膜病(CAVD)中的成骨分化，为CAVD的诊断和治疗提供了新线索。有文献指出：miRNA可以促进肿瘤细胞向正常细胞分化。Lin等[39]将miR-302转入人的皮肤癌细胞后，发现细胞表现出了类似人胚胎干细胞的分化特性，并能转化为软骨、成纤维组织等。目前关于miR-204在肿瘤细胞分化中的研究甚少，若它能改变肿瘤细胞的分化方向，那么必将为肿瘤的治疗提供新的思路。

4 miR-204的调控

miR-204可以与多种靶基因的3’UTR结合，从而在转录或转录后水平发挥调控作用。在大多数肿瘤细胞中，miR-204作为抑癌基因，通过抑制肿瘤细胞的增殖、促进其凋亡来抑制肿瘤的形成。有研究报道[40, 41]，SIX1基因在乳腺癌和NSCLC中过表达，是一种潜在的促癌基因，miR-204可以负调控SIX1抑制肿瘤增殖。miR-204还能驱动癌细胞增殖发挥致癌作用，表现出双重活性，这种相反活动的分子机制还有待进一步研究。在其它细胞中，miR-204同样能通过下调特异性的靶基因，从而调控细胞的增殖能力和分化方向。

5 展望

miRNAs作为一类内源性的参与转录或转录后调节的单链非编码小RNAs，在基因表达调控网络中起着重要的作用。关于miRNAs的研究一直是近年来的热点，进展迅速，但至今已被证实和已明确功能的miRNAs不过是九牛一毛。目前人们对miRNAs的认识也只是冰山一角，其在各种生命活动中发挥作用的机制还未完全明了，如何精确预测miRNAs的靶基因以及miRNAs如何调节靶基因的功能等一些问题还有待解决。miR-204作为miRNAs的重要一员，在多种生命活动中发挥着调控作用。目前我们对miR-204的研究尚处于理论阶段，并不能推广于临床应用。进一步探索miR-204参与生物学调控的分子机制，若能使其达到精准可控的调节水平，那么必将为生命科学和分子生物医学的发展开辟新的道路。

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